復發性自然流產與免疫因素和遺傳性凝血缺陷關系的研究

摘要：目的 關于復發性自然流產與免疫因素及遺傳性凝血缺陷之間關聯性的研究。方法 通過對60例有復發性自然流產史的女性進行相關免疫因素中抗體檢測及PAI-1基因啟動子4G/5G基因多態性檢測，正常妊娠人群做為對照組，結果進行統計學分析。結果 復發性自然流產組的抗心磷脂抗體（ACA）陽性率及抗β-糖蛋白-1抗體（β2GP1-IgG/IgM）陽性率均明顯高于正常對照組（P<0.01，具有統計學意義）。復發自然流產組的PAI-1 4G/4G基因型分布明顯高于對照組。結論 復發性自然流產病因與免疫因素及遺傳性凝血缺陷有很大關聯，對臨床診治有重要指導意義。

關鍵詞：復發性自然流產；遺傳性凝血缺陷；免疫因素

Study of Recurrent Spontaneous Abortion and Immune Factors and Hereditary Coagulation Defect Relations

LI Yan

(The First Hospital of Traditional Chinese Medicine in Changde City，Changde 415000，Hunan，China)

Abstract：ObjectiveAbout recurrent spontaneous abortion and immune factors and genetic study of correlation between blood coagulation defects. MethodsThrough the 60 cases with a history of recurrent spontaneous abortion women related immune factors in antibody detection and PAI - 1 gene promoter 4 g / 5 g gene polymorphism， normal pregnancy group as control group， the results were statistically analyzed. ResultsThe recurrent spontaneous abortion group， anti cardiolipin antibody (ACA) antibody positive rate and resistance to beta glycoprotein - 1 (beta 2 gp1 - IgG/IgM) positive rate were significantly higher than that of normal control group (P < 0.01， statistically significant). Recurrent spontaneous abortion group of PAI - 1 4 g / 4 g genotype distribution was obviously higher than the control group. Conclusion recurrent spontaneous abortion etiology and immune factors and hereditary coagulation defects are highly correlated， has important guiding significance to the clinical diagnosis and treatment.

Key words：Recurrent spontaneous abortion;Hereditary coagulation defects; Immune factors復發性自然流產（recurrent spontaneous aboryion，RSA）是指連續2次或2次以上在妊娠期少于28w或胎兒體重不足1000g情況下終止妊娠。引起RSA的病因很復雜，發病機理尚不明確。在不明原因的自然流產婦女中，免疫因素和遺傳性凝血缺陷占很大比重。其中抗心磷脂抗體（ACA）及血清抗β-糖蛋白-1抗體（β2GP1-IgG/IgM）在自身免疫檢查中特異性強，被選擇做為觀察指標。遺傳性基因突變如PAI-1表達失活與反復流產有關[1]。通過對2010年5月～2013年5月在我院診治的復發性自然流產60例患者的臨床資料觀察，與正常妊娠人群對比分析RSA與免疫因素和遺傳性凝血缺陷之間的關聯性，具體內容如下。

1資料與方法

1.1一般資料復發性流產組：選取本院2010年5月～2013年5月符合復發性自然流產診斷標準[2]的女性60例，年齡20～39歲，平均年齡27歲。夫妻雙方染色體核型檢查正常，男方未有精子畸形。正常對照組：選擇正常妊娠婦女30例，無死胎或流產史，年齡22～33歲，平均年齡24歲。

1.2方法

1.2.1血清抗心磷脂抗體檢測選擇美國INOVA公司的試劑盒，使用酶聯免疫法定性檢測，按說明書操作，以試劑盒標示的臨界值作為陽性判斷標準。

1.2.2抗β-糖蛋白-1抗體檢測使用德國EUROIMMUN公司β2GP1-IgG/IgM試劑盒，酶聯免疫法（ELISA）檢測，根據試劑盒提供的標準濃度判斷陽性。

1.2.3 PAI-1基因啟動子4G/5G基因多肽性檢測抽取患者空腹時靜脈血，離心收集上清液。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性（PCR-RFLP）技術，檢測其中一種基因型4G/4G的分布頻率。

1.3統計學方法采用SPSS 13.0進行統計學分析，采用χ2檢驗，P<0.05為統計學有意義。

2結果

2.1復發性流產組及對照組抗心磷脂抗體及抗β-糖蛋白-1抗體分別陽性表達情況，見表1。

2.2復發性自然流產組及對照組中PAI-1基因4G/4G基因型頻率分布情況，見表2。復發性自然流產組患者PAI-1基因4G/4G基因型頻率明顯高于正常對照組（χ2=12.4，P<0.01）。

3討論

據統計，自然流產發生率約為15%～40%，復發性自然流產的發生率約占生育婦女的5%。其發病因素復雜，可來自染色體異常、內分泌因素、感染因素、免疫紊亂、血栓前狀態[2]等。近幾年免疫因素和遺傳性凝血異常與RSA關系研究較為深入，側重點也不同，取得了一定進展?？剐牧字贵w可損壞血管內皮細胞，阻止血管內皮細胞釋放花生四烯酸（AA），減少前列環素的合成，使血小板黏附、聚集，在血管中形成血栓。ACA還可增加血小板活化因子（PAF）合成，抑制蛋白C的活性，促進血小板凝集，加速血栓形成。血栓的形成會引起胎盤病理性變化，從而損傷胎盤功能，使胚胎和胎兒缺血、缺氧，抑制胎兒發育，引起流產。根據研究結果表明抗心磷脂抗體在復發性自然流產患者中陽性率明顯高于正常妊娠者[3]。本文中復發性自然流產組的抗心磷脂抗體（ACA）陽性率及抗β-糖蛋白-1抗體（β2GP1-IgG/IgM）陽性率均明顯高于正常對照組（P<0.01）。在大量復發性自然流產女性中發現有血栓前狀態，這種狀態可引起凝血功能異常增高、纖溶功能降低，形成高凝狀態，于底蛻膜、胎盤絨毛和臍帶血管內均可形成血栓，最終致胚胎死亡，發生自然流產。國內外研究顯示β2GP1及其抗體在復發性自然流產的病理機制中有一定作用，血清中抗β-糖蛋白-1抗體水平與ACA水平成正相關，其相關性比ACA更為敏感，在APS患者中更具有特異性。遺傳性凝血缺陷如凝血因子Ⅴ（FⅤ）位于1692位堿基發生錯義突變，導致谷氨酰胺（Gln）替代了氨基酸序列506位的精氨酸（Arg），該突變可致FⅤa不易裂解失活，表現為高凝狀態[4]。血漿纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是纖溶系統中主要生理抑制劑，它水平升高可導致纖溶活性降低，增強凝血過程，易形成血栓。Dawson等發現PAI-1啟動子區-675處4G/5G單核苷酸插入/缺失多肽性影響基因表達，活性與PAI-1水平有關。在自然流產婦女中PAI-1 4G/4G純合子發生率明顯高于正常妊娠婦女[5]，PAI-1基因4G/4G基因型是復發性流產的易感基因型，關系密切。本文研究結果顯示復發自然流產組的PAI-1 4G/4G基因型分布明顯高于對照組（P<0.01）。對于原因不明的流產病因中，免疫因素和遺傳性凝血缺陷因素占有重要位置[6]。通過近年來對免疫因素、遺傳性凝血異常與復發性自然流產間關系研究的深入，對及早預防、及早發現及診斷和治療方面具有重要指導意義。目前臨床上可通過規范化的抗凝治療，在自身免疫和凝血缺陷導致的復發性流產患者身上取得了顯著療效，妊娠成功率得以提高。

參考文獻：

[1]Glueck CJ，Phillps H，Cameron D，et al.The 4G/5G polymorphism of the hypofinolytic plasminogen activator inhibitor type 1 gene:an independent risk factor for serious pregnancy complications[J].Metabolism，2000，49:845-852.

[2]趙花，苗竹林.RM的病因分析及治療新進展[J].臨床醫學，2013，33(2):104-108.

[3]Brenner B.Thrombophilia and pregnancy loss[J].Semin ThrombHemost，2003，29(2):165-170.

[4]徐勇，霍梅，方紅輝.習慣性流產婦女活化的蛋白C抵抗、凝血因子V基因多肽性與血栓前狀態的關系研究[J].中國實驗診斷學，2002，6(5):110-113.

[5]杜欣瑩，管立學，王敬先，等.反復自然流產患者纖溶酶原激活劑抑制物-1基因啟動區4G/5G多態性分析[J].中華醫學雜志，2003，83(1):1449-1450.

[6]馬水清，白春梅，蓋銘英，等.抗凝缺陷在自然流產發病中的作用[J].中國圍產醫學雜志，2003，6(1):17-20.

編輯/哈濤