阿德福韋酯序貫治療早期應答的HBeAg陰性慢性乙型肝炎

摘要：目的觀察阿德福韋酯序貫治療經拉米夫定治療早期應答（HBVDNA出現陰轉＜12 w）HBeAg（-）慢性乙型肝炎的臨床療效。方法經拉米夫定治療12 w內HBVDNA轉陰性的HBeAg（-）慢乙肝患者120例分A組60例（繼續拉米夫定治療：100 mg qd po 連續144 w），B組60例（改用阿德福韋酯治療：10 mg qd po連續144 w）。動態觀查患者血清HBVDNA，HBeAg/HBeAb、肝功能和病毒變異情況。結果A組HBVDNA陰性在48、96、144 w時分別為90.0%、83.3 %、73.3 %； B組分別為93.3%、86.7 %、76.7%。但兩組之間比較差異沒有統計學意義（P>0.05）。A，B兩組ALT復常率也相似（P>0.05）。A組有4例出現YMDD變異，B組無YMDD變異，僅有3例針對ADF耐藥的基因位點變異。結論對于拉米夫定治療后HBVDNA早期轉陰性的HBeAg(-)慢性乙肝患者，繼續使用拉米夫定或改用阿德福韋酯序貫治療均有相似的治療效果。

關鍵詞：阿德福韋酯；拉米夫定；序貫治療；HBVDNA陰性；HBeAg(-)慢性乙肝；變異對于應用拉米夫定抗病毒出現HBVDNA陰轉后的HBeAg陰性慢乙肝的治療：是繼續服用拉米夫定（LAM），還是改用其它核苷類似物藥物，如阿德福韋酯（ADF）等？本研究就此作了探討。2007年3月~2013年4月，我們觀察了120例經LAM 治療后早期出現HBVDNA陰轉（<12 w）、 HBeAg陰轉的慢性乙肝患者，分為繼續應用LAM和序貫用ADF兩種方案治療，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇門診慢性乙肝患者經拉米夫定（LAM）抗病毒后（<12 w）HBVDNA轉陰者120例，LAM治療前診斷符合2004年全國乙型肝炎治療專家峰會上制定的HBeAg陰性慢乙肝診斷標準[1-2]。隨機分為A、B兩組，其中繼續拉米夫定治療組（A組）60例，男43例，女17例，年齡18~45歲，平均（24.6±5.3）歲；改用阿德福韋酯治療組（B組）：60例，男42例，女18例，年齡19~47歲，平均（23.6±5.2）歲。治療前所有病例HBeAg陽性，YMDD(YVDD和/或YIDD)均陰性。HBVDNA水平（copies/ml）在兩組均﹤1.0×103copies/ml。ALT值A，B組ALT分別為（82.6±42.5）（69.6±52.4）U/L； 血清總膽紅素（TBiL）分別為（17.3±4.2）， （16.8±5.4）umol/L，各組患者的性別，年齡，HBVDNA水平及肝功能在治療前差異均無顯著性（P>0.05），具有可比性。

1.2方法A組：予拉米夫定（葛蘭素威康公司生產）100 mg po qd連服144 w；B組：阿德福韋酯用法劑量：10 mg po qd， 連服144 w。

1.3觀察指標及方法包括肝功能，HBVDNA，HBeAg/HBeAb。治療期間查1次/3月，并觀察血常規，尿常規，尿素氮，肌肝，記錄藥物不良反應，每6個月查一次YMDD及阿德福韋酯耐藥相關基因位點。肝功全套：采用貝克曼全自動生化分析儀檢測；羅氏公司Lightcycle PCR機及其試劑定量檢測HBVDNA（<1.0×103 copies/mL為檢測下限）；HBeAg/HBeAb采用Abbott酶聯免疫吸附法。

1.4統計學方法年齡，ALT， TBiL水平均用（x±s）表示，各組轉陰率，變異率，復常率用χ2檢驗。

2結果

2.1治療后兩組HBVDNA陰性率情況（<1.0×103copies/mL），見表1。

兩組在48、96、144 w HBVDNA轉陰率均略有下降，但兩組相當（P>0.05）。

2.2治療各組ALT復常情況，見表2。

表2顯示A、B兩組組ALT復常率在48、96、144 w高低交錯， 但兩組差異比較沒有統計學意義（P>0.05）。

2.3兩組在2448、96 w HbsAg滴度均有明顯下降，A組有1例出現HBsAg/HBsAb血清學轉換；另A組先后檢出耐藥相關變異（YMDD）4例(6.67%)；B組均未檢出針對LAM耐藥的變異，僅檢出3例針對ADF耐藥的位點變異(5.00%)。

3討論

拉米夫定（LAM）是早先用于乙肝抗病毒藥治療藥物，因其降低HBVDNA水平確切而快速，且服用方便不良反應少，在慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒中發揮重要作用；但只有部分患者實現完全應答可順利停藥，大多數患者則需長期治療才能實現持久應答。隨治療時間延長，因出現YMDD變異而耐藥的風險也逐步增加。有研究表明阿德福韋酯(ADV)對HBV野毒株和拉米夫定耐藥的突變株均有顯著抑制作用。本研究通過對120例應用拉米夫定抗病毒出現早期出現HBVDNA陰轉后（<12 w），分為兩組，繼續應用LAM或序貫應用ADF兩種方案治療。分別觀察兩組在48 w、96 w、144 w的血清中HBVDNA水平，生化指標及病毒基因變異等情況，結果：①兩組HBVDNA陰性率隨時間推移均有所下降，但到療程144 w仍然保持在80%左右；②兩組ALT復常率均保持在80%以上；以上觀察指標兩組間差異無統計學意義（P>0.05）；③兩組分別出現極少量的針對LAM或ADF基因位點變異。這似乎表明：對于使用LAM抗病毒治療的及早出現病毒學應答者（指療程<12 w而出現HBVDNA陰轉者），后續治療無論是繼續LAM單藥治療，還是ADF序貫治療，均能取得較好效果，而且療效相當，出現耐藥性相關病毒變異也與通常報道的要少得多。分析可能這部分患者對LAM敏感而且本身免疫清除作用較強，故能迅速控制病毒復制，病毒數量的減少，免疫壓力的緩解也使得發生相關耐藥基因的變異也隨之大大減少。因此，雖然對于HBeAg陰性乙型肝炎治療多數研究主張首選長效干擾素或恩替卡韋[3]，而核苷類似物如LAM單藥或在此基礎上序貫ADF治療可能增加耐藥的病毒變異危險[4]；但也不盡然，正如本研究顯示的那樣：對于較早針對LAM有充分病毒血清學應答乙肝患者，繼續單藥LAM或主動序貫ADF治療仍然能取得較好療效。

本研究顯示：經LAM短程治療（12 w內）出現HBVDNA陰轉者，后繼選擇單藥ADF序貫也能取得較滿意療效；實際上是發揮了LAM與ADF各自優勢，即LAM敏感顯效快，但時間長出現耐藥率風險高，而ADF顯效穩定耐藥率低，兩藥先后序貫籍可取長補短，且價格相對低廉。可作為對LAM治療有早期應答的HBeAg陰性慢性乙型肝炎抗病毒治療選擇參考。

參考文獻：

[1]任紅.中國慢性乙型肝炎治療策略-2004年全國乙型肝炎治療策略專家峰會紀要[J].中華肝臟病雜志，2005，13（5）:326-328.

[2]張欽忠.薛文翰.HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診治進展[J].臨床實踐，2007，25（4）:126-127

[3]陳軍.應充分重視HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷與治療[J].中華傳染病雜志，2006，24（1）:1-2

[4]萬學發，呂青青，王莉，等.阿德福韋酯序貫治療HBVDNA陰性慢性乙型肝炎的臨床療效[J].中華醫院感染學雜志，2012，22(15):3362-3364. 編輯/張燕