依達(dá)拉奉聯(lián)合治療高血壓性腦出血腦水腫療效及機(jī)制研究

摘要：目的觀察依達(dá)拉奉治療高血壓性腦出血腦水腫療效以及可能的作用機(jī)制。方法將84例急性腦出血內(nèi)科治療患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉治療組42 例和對(duì)照治療組42例，統(tǒng)計(jì)兩組患者治療前和治療后3、7、14 d腦水腫體積，以及血清IL-6、MMP-9含量，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果治療后3、7 d，14 d依達(dá)拉奉組患者腦水腫，較對(duì)照組顯著降低。血清IL-6、MMP-9 含量顯著低于常規(guī)治療組(P<0.05)。結(jié)論依達(dá)拉奉可減輕腦出血周圍腦組織水腫情況，可降低MMP-9濃度，可改善患者的預(yù)后。關(guān)鍵詞：依達(dá)拉奉；腦出血；腦水腫；IL-6；MMP-9高血壓性腦出血是指長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致顱內(nèi)小動(dòng)脈硬化，最終破裂出血，是一種常見的危重疾病。它占所有收入院的卒中患者的20%，其6個(gè)月的死亡率為30%~50%。長(zhǎng)期預(yù)后不良，只有20%的患者6個(gè)月能恢復(fù)自理能力。除占位效應(yīng)外，腦出血后，血腫周圍的腦組織形成的腦水腫帶，繼發(fā)引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡及其軸突的變性，是導(dǎo)致ICH患者生存及生活質(zhì)量下降的重要因素。若能減輕水腫，減少腦出血后繼發(fā)損害，有助于提高患者生活質(zhì)量。依達(dá)拉奉是新型自由基清除劑，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其能有效減輕腦水腫，故設(shè)計(jì)本研究，觀察期臨床療效以及可能的作用機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月~2013年12月收治于大連市中心醫(yī)院神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室的10~30 mL無需手術(shù)干預(yù)急性高血壓性腦出血患者84例，其中男45例，女39例；年齡43~83歲，平均(65.43±12.36)歲。出血量10~20 mL者48例，20~30 mL者36例。所有患者診斷符合第四屆全國腦血管疾病會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)；排除由于凝血機(jī)制障礙、腦外傷、腦血管畸形、腫瘤等原因腦出血者，合并嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者。將84例患者隨機(jī)分為依達(dá)拉奉組(42例)與對(duì)照治療組(42例)，兩組患者的年齡、性別、出血部位及血腫大小，并發(fā)癥等方面比較均無顯著性差異(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照治療組：入院后采用常規(guī)治療，即脫水降顱壓及對(duì)癥支持治療。依達(dá)拉奉組：入院后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉30 mg加生理鹽水100 mL靜脈靜滴，2次/d，共輸注14 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1腦水腫 患者在發(fā)病24 h內(nèi)進(jìn)行第1次頭部CT掃描，發(fā)病后3 d、7 d和14 d復(fù)查頭部CT。根據(jù)多田公式計(jì)算腦水腫體積：用含血腫的水腫帶大小減去血腫大小表示腦水腫大小。用ml表示。

1.3.2 IL-6，MMP-9 采集患者入院時(shí)、治療后3 d、7 d、14 d空腹靜脈血，離心后獲取血清置于-20℃低溫冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心法(ELISA)原理定量測(cè)定，IL-6試劑盒購自美國ADL公司，MMP-9試劑盒購自美國RD System s公司，操作過程按試劑盒說明嚴(yán)格進(jìn)行，由安排固定人員進(jìn)行操作，減少人員操作導(dǎo)致的誤差。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用x±s表示，計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組之間不同時(shí)間點(diǎn)腦水腫的體積的變化 治療前兩組腦水腫體積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3 d開始復(fù)查頭部CT，依達(dá)拉奉組腦水腫體積明顯小于常規(guī)治療組組，兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)腦水腫的體積比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療期間血清MMP-9變化 與發(fā)病時(shí)相比，兩組在治療后3 d、7 d、14 d IL-6和MMP-9的含量均明顯升高(P<0.01)。兩組間比較，依達(dá)拉奉組在3 d、7 d血清IL-6和MMP-9含量較常規(guī)治療組明顯降低(P<0.05)，見表2、表3。

3討論

近年來的研究認(rèn)為高血壓性腦出血后的神經(jīng)功能惡化，主要的因素為血腫的占位效應(yīng)和血腫進(jìn)一步擴(kuò)大，其次血腫周圍腦組織的繼發(fā)性腦水腫和腦損傷所致亦是導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化的主要因素，另外還有其他諸如感染，營養(yǎng)支持，高血糖等因素[1]。腦水腫可分為細(xì)胞毒性腦水腫和血管源性腦水腫，主要是根據(jù)血腦屏障是否受到損傷。腦出血后一般以血管源性水腫為主，但大量出血時(shí)常并存細(xì)胞毒性水腫。腦水腫高峰期為出血后3~7 d，水腫形成和繼發(fā)性損害可延遲至腦出血后2~3 w。

細(xì)胞外基質(zhì)是構(gòu)成血管基底膜的主要成分，它包括Ⅳ型膠原、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等，它們共同維系著血腦屏障的完整性，MMP-9可由多種細(xì)胞，如星形細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等合成，并以無活性的酶原形式分泌，它的活性受到嚴(yán)格地調(diào)控，通常在中性環(huán)境中和鈣離子參與時(shí)發(fā)揮活性。在正常腦組織內(nèi)，MMP-9僅有低水平的表達(dá)；腦內(nèi)發(fā)生梗死及出血性疾病時(shí)，MMP-2被活化，激活的MMP-2引起了血腦屏障開放(缺血后3 h)。如果沒有藥物干預(yù)，BBB的首次開放可持續(xù)數(shù)小時(shí)，此間大量的炎性因子和炎性細(xì)胞通過BBB進(jìn)入腦組織，使MMP-9表達(dá)上調(diào)，MMP-9在小膠質(zhì)細(xì)胞和足周細(xì)胞產(chǎn)生的MMP-3幫助下被活化。過度表達(dá)的MMP-9引起B(yǎng)BB的第2次開放(缺血后24 h)，BBB第2次開放持續(xù)數(shù)周，與血腫擴(kuò)大及血管源性腦水腫密切相關(guān)。有研究認(rèn)為血清MMP-9是參與腦出血后血腫周圍水腫和繼發(fā)性損傷的病理生理過程的關(guān)鍵因素之一，其水平的動(dòng)態(tài)變化可作為判斷腦出血后血腫周圍水腫及病情嚴(yán)重程度的重要參考指標(biāo)。MMP-9是Ⅳ型膠原酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)的多種成分，其底物包括Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白、彈性蛋白和變性的基質(zhì)膠原。

依達(dá)拉奉(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是一種親脂性基團(tuán)，為新型自由基清除劑，其血腦屏障的通透率為60%，靜脈給藥后可清除腦內(nèi)的具有高度細(xì)胞毒性的羥基基團(tuán)，抑制脂質(zhì)過氧化，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞的死亡，從而有效地保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本研究觀察到依達(dá)拉奉可明顯減輕腦出血周圍腦組織水腫情況，伴有炎癥介質(zhì)IL-6明顯降低，以及MMP-9明顯降低。提示依達(dá)拉奉能減低腦出血后，患者體內(nèi)炎癥因子，減輕腦水腫的形成，可降低MMP-9濃度，提示可減輕血腦屏障開放。可改善患者的預(yù)后。為腦出血的治療開拓了新的思路和方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]張新江，殷小平，王葦，等.腦出血超早期灶周水腫性質(zhì)的磁共振研究[J].中華神經(jīng)科雜志，2003，36(3):70-71.編輯/肖慧