C-超敏反應蛋白與糖尿病腎病相關性

糖尿病腎病（DN）是常見的糖尿病慢性微血管并發癥之一，早期表現為尿中排出微量白蛋白，繼之出現臨床蛋白尿，最后進展為慢性腎功能不全。DN 的發病除了與腎血流動力學異常、蛋白激酶C激活、己糖胺通路和醛糖還原酶通路激活、晚期糖基化終末產物形成等機制有關外，還與相關的超敏C反應蛋白C-reaetiveprotein，CRP)膠原分泌異常有關。現就CRP與糖尿病腎病做一簡單綜述。

1 CRP的基因學基礎

CRP是機體非特異性炎性反應的敏感標志物之一， CRP是最早認識的重要的急性時相蛋白，Ttllett和Fran CIS于1930年首次在急性大葉性肺炎患者的血液中發現，能與肺炎鏈球菌細胞壁中的C-多糖發生特異性沉淀反應，1941年Macleod和Avery、Abernethy先后證實這是一種急性感染時出現的蛋白質，與C-多糖體的絮狀沉淀反應依賴于Ca2+的存在。

CRP基因位于1號染色體上，全長共2399個核苷酸，含多個單核苷酸多態性( SNP)位點。標簽SNP ( tag SNP)是指能代表一個染色體區域其他眾多位點信息的SNP位點。目前人類基因組單倍體型圖公布的中國漢族人群CRP基因的tag SNP只有一個rs1205。Akihiko等[1]通過對276 例健康的日本老年人的rs1205進行分析，發現基因型頻率分別為：CC:0.457(126/276)；CT:0.409 ( 113/276)；TT:0.134（37/276) ，與Morita A等的結果一致，提示日本人rs1205各基因型間的CRP水平無統計學差異[2]。有報道，在腎臟中也可以合成少量的CRP，甚至在肺泡的巨噬細胞中、血管的內皮細胞中也有CRP 的合成。

2 CRP與糖尿病腎病

2.1 CRP與蛋白尿 2型糖尿病患者中CRP水平增高，與尿白蛋白排泄相關，因而， CRP水平可作為DN發生、發展及心血管疾病等終點事件發生的預測指標之一。Abrahamian等[3]對141名2型糖尿病患者進行觀察，將其分為無蛋白尿組、微量白蛋白尿組及臨床白蛋白尿組，測定其血清CRP水平，發現CRP水平隨尿微量白蛋白的增加而增加。Bessa[4]研究發現血清CRP水平與尿微量白蛋白尿的水平呈明顯的正相關。胰島素可促進白蛋白的合成及抑制纖維蛋白原和CRP的合成，當胰島素敏感性下降時，則會不同程度影響胰島素的生理功能，對CRP合成的抑制作用減弱。此外，對糖尿病腎病患者而言，炎性狀態使低密度脂蛋白（LDL）易氧化為氧化型LDL，高水平的氧化型LDL具有細胞毒作用，可損害腎小球小動脈血管內皮細胞和平滑肌細胞，造成白蛋白尿的進一步增加。

2.2 CRP與炎癥反應 CRP 可以與凋亡壞死細胞暴露的磷脂或細菌、真菌、寄生蟲細胞壁的磷酸膽堿結合，通過細胞免疫和體液免疫將其清除，可以與C - 多糖、磷脂等結合成復合物激活補體系統，還可以加強巨噬細胞的吞噬作用，調節中性粒細胞的活性，與血小板激活因子結合，調控炎性反應。而糖基化的終末產物可以結合于腎臟特異性細胞表面受體， 可以誘導細胞因子的生成， 從而啟動炎癥反應。糖尿病腎病患者存在著不同程度的血管內皮損傷。機體氧化應激，使LDL氧化為氧化型LDL，后者可直接損傷腎小球內皮細胞，增強單核細胞對血管內皮的粘附及浸潤，損害血管壁，導致血管炎性反應[5]，這也是導致尿蛋白增加的原因。隨著蛋白尿量的增加CRP濃度明顯升高，血清CRP水平隨著 UAR的增加而增加，與DN的階段密切相關，因此CRP水平較BUN 和SCr可更及時地反應糖尿病腎臟損害的程度，對糖尿病腎病發生、發展的早期預測具有重要意義。

2.3 CRP與胰島素抵抗 T2DM 患者常存在胰島素抵抗及以此為基礎的代謝綜合征(MS)，同時也是一種慢性炎癥狀態，通過研究CRP濃度與2型糖尿病療效的關系，為今后治療糖尿病及其血管并發癥提供了有效的監測指標，并對開發糖尿病的臨床治療的新方法有著提示作用。如果是炎性反應導致了高血糖，那么非甾體類消炎藥或經基甲基戊二酞一CoA.還原酶抑制劑將有助于改善血糖控制。Andrea S[6]等認為胰島素可拮抗CRP的合成，這是因為胰島素對于肝臟急性時相蛋白的合成具有不同的作用，可促進白蛋白的合成而抑制纖維蛋白原和CRP的合成，而胰島素抵抗、胰島素敏感性降低則會抑制胰島素的生理作用，導致CRP的合成增加；胰島素抵抗時腫瘤壞死因子(TNF) 的表達和循環中的濃度是增高的，作用于肝臟導致CRP增加，并可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重胰島素抵抗，促進巨噬細胞轉移抑制因子的產生。

如果能控制CRP的水平，可以減少體內微炎癥的發生，減少對大血管和微血管的損害，減緩動脈硬化的發生，保護靶器官免受損害，保護心腎等重要臟器，減少糖尿病的并發癥，提高患者的生活質量。抗血小板凝聚、他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、β受體阻滯劑、1，6-雙磷酸膽堿-己烷在減少CRP控制炎癥方面取得了一些效果，但其更進一步的治療還需要我們進行探索。

參考文獻：

[1]Akihiko M， Tomohiro N， Nobutaka D， et al. Polymorphism of the C-reactive protein (CRP) gene is related to serum CRP level and arterial pulse wave velocity in healthy elderly Japanese[J].Hypertens Res，2006， 29(5):323-331.

[2]Morita A，Nakayama T，Soma M. Association study between C-reactive protein genes and ischemic stroke in Japanese subjects[J].Am J Hypertens，2006，19(6):593-600.

[3]Abraham Ian H，Endler G， Exner M，et al.Association of low-grade inflammation with nephropathy in type 2 diabetic patients:Role of elevated CRP-levels and different gene polymorphisms of proinflammatory cytokines[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2007，115(1):38-41.

[4]BESSA S S， HAMDY SM， AL I E M.Hap toglobin gene polymorphism in type 2 diabetic patients with and without nephropathy:An Egyp tian study[J]. Eur J Intern Med，2007，18(6):489-495.

[5]楊榮萍.糖化血紅蛋白、血脂、尿微量白蛋白與2 型糖尿病腎病的關系[J].實驗與檢驗醫學，2009，27（4）:357-358.

[6]Andrea S， Kritchevsky SB， Resnick HE， et al.Diabetes，inflammation，and functional decline in older adults: findings from theHealth， Aging and Body Composition (ABC) study[J]. DiabetesCare，2006，29(9):2039-2045.編輯/肖慧