藥物不良反應(yīng)的遺傳藥理學(xué)研究

摘要：如今，藥物不良反應(yīng)已成為影響人類(lèi)健康的一個(gè)重大問(wèn)題，它除了會(huì)損害我國(guó)國(guó)民健康之外，還會(huì)對(duì)現(xiàn)在的社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成重大的損失。機(jī)體、環(huán)境等因素都會(huì)導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)。在人類(lèi)基因組的計(jì)劃完成之后，藥物遺傳靶標(biāo)不斷發(fā)現(xiàn)的同時(shí)，遺傳因素已經(jīng)成為了這個(gè)領(lǐng)域里一個(gè)全新的課題。下面我們主要就遺傳因素與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系加以闡述。

關(guān)鍵詞：藥物不良反應(yīng)；遺傳藥理學(xué)；藥代動(dòng)力學(xué)；藥效動(dòng)力學(xué)；多態(tài)性在臨床上，基因的多態(tài)性與遺傳的變異會(huì)使藥物效應(yīng)與毒性出現(xiàn)個(gè)體差別，又因?yàn)椴煌娜藭?huì)有不同的遺傳背景，致使許多已成功進(jìn)入市場(chǎng)的新生藥物在產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)之后，不得不退出市場(chǎng)[1]。由此可知，遺傳是使藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的一個(gè)非常重要的原因。一般來(lái)說(shuō)，遺傳背景不同的群體或個(gè)體，具有可能引發(fā)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差別，而產(chǎn)生不良反應(yīng)。近些年，人們逐漸證實(shí)，藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、受體和其他藥物靶點(diǎn)的基因多態(tài)性，是產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)的重要因素。

1藥物代謝酶

目前為止，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)有大約20種藥物的代謝酶有明顯的基因多態(tài)性，它們的發(fā)生頻率也有種族差異性，其主要包括I相酶、II相酶，編碼這些代謝酶基因的多態(tài)性常會(huì)使酶的活性降低或喪失，或使酶活性的增加和底物特異性識(shí)別的改變。藥物代謝酶的遺傳變異通過(guò)以下一種或幾種不同的機(jī)制來(lái)影響底物或者其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)的血藥濃度，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。

1．1藥物代謝活性下降華法林在臨床上屬于常用的抗凝藥，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，尤其是出血的發(fā)生率甚至介于10%～24%，其中約有1.2%～7%的患者會(huì)因大出血而危及生命。S-華法林為抗凝的主要有效成分，會(huì)經(jīng)P450家族中的CYP2C9代謝。有研究表明，CYP2C9*2和CYP2C9*3的酶活性比野生型CYP2C9*1低12%。所以，在服用同等劑量的情況下，突變型個(gè)體體內(nèi)的血藥濃度相對(duì)較高，在使用初期的出血率較高，所以對(duì)華法林的需求劑量則相對(duì)較低。

1．2代謝酶功能增強(qiáng)在人體內(nèi)，約10%的可待因經(jīng)CYP2D6的代謝而生成嗎啡來(lái)發(fā)揮其止疼的效果。有報(bào)道稱(chēng)[2]，CYP2D6的弱代謝者(PM)在服用治療劑量的可待因時(shí)，代謝后生成的嗎啡因量少?gòu)亩鸩坏街固鄣男Ч鳦YP2D6超快代謝者(UM)則會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)生了過(guò)量的嗎啡會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)。人體內(nèi)外的試驗(yàn)表明，單劑量口服時(shí)，快代謝者(EM)的藥時(shí)曲線下面積(AUC)約為PM者的1/4，而清除率為PM的3倍，血藥濃度明顯升高，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生了不良反應(yīng)。

1．3毒性代謝產(chǎn)物人體有生物轉(zhuǎn)化的功能，其具體表現(xiàn)是可將有毒的化合物代謝，使其成為無(wú)毒物質(zhì)，也可將失活的藥物轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物。但特定個(gè)體中，毒性代謝的產(chǎn)物會(huì)因轉(zhuǎn)化與排泄的障礙，在體內(nèi)積聚，從而導(dǎo)致藥物的毒性反應(yīng)。如磺胺甲基異噁唑(SMX)，在人體內(nèi)的主要代謝途徑包括N-乙酰化、葡萄糖醛酸化、N-羥化和5-羥化，次要代謝途徑是經(jīng)CYP2C9的代謝而形成羥胺，再進(jìn)一步氧化生成具有毒性的亞硝基代謝產(chǎn)物，與SMX的超敏反應(yīng)有密切的關(guān)系。

2轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可介導(dǎo)藥物泵入與泵出細(xì)胞膜的全過(guò)程，因此，可起到調(diào)節(jié)藥物吸收、分布與排泄的重要作用。若泵出型轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能降低，會(huì)使藥物的排泄減少，增加血藥濃度，從而產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的藥物不良反應(yīng)，反之，需增加藥物劑量。而如果泵入型轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能減低，藥物則不能順利地?cái)z取入肝、腎等器官，以進(jìn)行代謝或排泄，從而致使外周血藥濃度增加，也可以產(chǎn)生劑量依賴(lài)性的藥物不良反應(yīng)。

3免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)對(duì)藥物不良反應(yīng)也有一定程度的控制作用，如人體內(nèi)的白細(xì)胞抗原復(fù)合物(HLA)的編碼基因就有明顯的多態(tài)性。阿巴卡韋，強(qiáng)效HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其介導(dǎo)后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的幾率約為5%，再次用藥嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。一個(gè)被大范圍使用的抗驚厥類(lèi)藥物卡馬西平(CBZ)，大約10%的患者在使用過(guò)后會(huì)出現(xiàn)過(guò)敏性皮疹，或嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)導(dǎo)致永久性殘疾，甚至死亡。

4受體

現(xiàn)在對(duì)于藥物受體的遺傳藥理學(xué)與藥物不良反應(yīng)之間的研究多集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如，抗精神病類(lèi)藥物的使用會(huì)使患者的體重增加，氯氮平導(dǎo)致體重增加幾率在13%～85%之間，這是多重神經(jīng)遞質(zhì)與受體二者共同作用所導(dǎo)致的結(jié)果，有研究者推測(cè)，氯氮平有可能通過(guò)與下丘腦飽食中樞的受體結(jié)合，從而改變飲食的攝取量，致使患者體重發(fā)生變化。

5其他藥物靶點(diǎn)

目前，臨床上常用小劑量的甲氨蝶呤用以治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等病癥，但長(zhǎng)期應(yīng)用此藥可使黏膜上皮、骨髓、肝臟等器官或系統(tǒng)造成損傷。有研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的遺傳變異與甲氨蝶呤的毒性風(fēng)險(xiǎn)增加有很大關(guān)系[3]。

6結(jié)論與展望

目前為止，人們對(duì)于遺傳因素和大多數(shù)的藥物不良反應(yīng)之間有著怎樣的關(guān)系仍不甚了解。再加上目前臨床上通常都是多種藥物聯(lián)合使用，藥劑本身的不符合標(biāo)準(zhǔn)、遺傳、環(huán)境等因素的相互作用，使得藥物不良反應(yīng)的發(fā)生原理更顯復(fù)雜，需要我們深入的研究。而隨著進(jìn)一步的探索，遺傳因素對(duì)于藥物不良反應(yīng)的影響就尤為重要。因此，將遺傳藥理學(xué)的知識(shí)全面有效的應(yīng)用于臨床用藥，能夠有預(yù)測(cè)性地降低不良反應(yīng)的發(fā)生的幾率，是目前所有的研究者、臨床醫(yī)生都要面對(duì)的巨大挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳旺青，張偉.藥物不良反應(yīng)的遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志，2011，7（15）：45-48.

[2]魏偉.對(duì)臨床藥理學(xué)一些基本問(wèn)題研究的思考[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，10（26）：88-91.

[3]湯光.遺傳藥理學(xué)藥物不良反應(yīng)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1991，7（30）：9-13.

編輯/許言