腺苷及其受體對缺血性腦損傷的影響

摘要：大量研究資料證明，腺苷作為內(nèi)源性保護(hù)因子，在缺血性腦損傷中起重要作用。缺血性腦血管病發(fā)病率高，死亡率和致殘率高，但至今尚無確切有效減少和修復(fù)受損腦組織的治療方法，所以大家迫切希望能探索出能被臨床采用的根本性的治療措施。本文就近年來有關(guān)腺苷及其受體的來源、分布及其對缺血性腦損傷中的影響做一綜述，希望能為缺血性腦血管病的治療提供一些參考。

關(guān)鍵詞：腺苷；腺苷受體；缺血性腦損傷21世紀(jì)的今天，人們物質(zhì)生活極大改善，人口壽命大幅延長，老年人口比例逐年增加，罹患腦血管疾病的人數(shù)迅速上升，研究報(bào)道，腦血管病目前已成為我國第一位致殘和死亡原因，并且有逐年增多的趨勢，其中缺血性腦血管病占腦血管病的80%~85%。腺苷是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外液在內(nèi)的體液的正常組成成份，它的濃度是30~300 nmol/L，在腦缺血等病理狀態(tài)下，其濃度可上升至5~40 umol/L，最多可達(dá)正常濃度的200多倍。因此推斷，病理情況下大幅增加的腺苷可能是一種內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)反應(yīng)。

為了消除缺血性腦血管病對人們造成的危害，探索能夠被臨床采用的確切有效的治療方法，腺苷對缺血性腦損傷的作用就成了學(xué)者們的關(guān)注熱點(diǎn)。本文把近年來研究發(fā)現(xiàn)的腺苷及其受體在缺血性腦損傷中作用及可能的機(jī)制綜述如下。

1腺苷的形成及代謝

腺苷全稱腺嘌呤核苷，由腺嘌呤和戊糖結(jié)合形成。腺苷廣泛存在且參與細(xì)胞活動(dòng)，是腺嘌呤核苷酸的前體，又是腺嘌呤核苷酸的產(chǎn)物。在神經(jīng)系統(tǒng)中，正常狀態(tài)下，細(xì)胞外腺苷的形成生有兩種方法：①由膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)末梢釋放。②ATP代謝分解生成。當(dāng)這兩條途徑被加強(qiáng)，細(xì)胞外腺苷的濃度就會(huì)增加。

機(jī)體內(nèi)的腺苷的半衰期在0.5~10 s，能在極短時(shí)間內(nèi)被清除，其代謝途徑有：①大多數(shù)腺苷通過腺苷激酶的過磷酸化形成AMP，然后再轉(zhuǎn)化合成腺苷，形成腺苷的再循環(huán)。②小部分腺苷在脫氨酶和磷酸化酶的作用下生成次黃嘌呤核苷酸和次黃嘌呤，最后行成尿酸，是腺苷的最終代謝產(chǎn)物。③極少部分腺苷以原形經(jīng)腎臟排出。

2腺苷受體

腺苷受體是G蛋白耦聯(lián)受體，可與相應(yīng)的G蛋白耦聯(lián)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、離子通道及磷脂酶的活性。目前已克隆出四種特異性受體亞型，即A1、A2a、A2b、A3受體。A1受體與Gj/Go蛋白相互作用，在腦和脊髓中含量最高，大腦皮質(zhì)、上丘、海馬及小腦中大量存在，在腎、脾、心含量也較高，A1受體與腺苷親合力最高。A2受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞頸動(dòng)脈體和T細(xì)胞上，根據(jù)其對CGS21680的親和力不同又分為高親和力的A2a受體和低親和力的A2b受體兩種亞型。A2a受體位于紋狀體，在星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞上也有發(fā)現(xiàn)。A2b受體主要存在于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞及星形細(xì)胞。A3受體是1992年通過克隆技術(shù)發(fā)現(xiàn)的新受體，不同種族A3受體的組織分布和含量有顯著性差異，在人的肺和肝中含量最高，而主動(dòng)脈和大腦中較低，小腦及海馬中相對較高。

3腺苷通過受體對缺血性腦損傷的影響

3.1腺苷通過A1受體對缺血性腦損傷的影響

3.1.1抑制缺血誘導(dǎo)的毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 腦缺血時(shí)組織會(huì)釋放大量的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（EAA），產(chǎn)生毒性作用，致使大量神經(jīng)元死亡，是導(dǎo)致腦損害的主要原因，對急性期缺血性腦損傷起著主導(dǎo)作用。這些EAA包括谷氨酸、5-羥色胺、天冬氨酸等。研究證實(shí)腺苷受體激動(dòng)劑R-phenylisopropyladencsine （RPIA)使腦缺血時(shí)谷氨酸(GIutamate，Glu)的釋放減少50%，而且使Glu含量在腦缺血后很快恢復(fù)到腦缺血前水平。由此證明A1受體與腺苷親和力強(qiáng)，結(jié)合后抑制腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，促進(jìn)神經(jīng)元的存活，且主要體現(xiàn)在對EAA釋放的抑制。

3.1.2降低細(xì)胞膜鈣離子的通透性 腺苷激活突觸前A1受體，減少Ca2+內(nèi)流，降低磷酸酯酶的活性，而減少的Ca2+內(nèi)流又抑制了EAA的釋放。激活突觸后A1受體，增加K+的內(nèi)流，穩(wěn)定突出后膜電位，抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體的興奮性，從而減低神經(jīng)元的興奮性[36]。

3.1.3 改善神經(jīng)元的興奮性和能量代謝 在腦缺血早期，腺苷通過A1受體增強(qiáng)細(xì)胞膜對K+的電導(dǎo)和通透性， 限制細(xì)胞膜的通透性，阻斷突觸的傳遞，降低神經(jīng)興奮性，從而降低能量的消耗。腺苷還可以擴(kuò)張局部腦血管，改善腦循環(huán)，增加缺血區(qū)和周邊腦組織能量供應(yīng)。增加腺苷的濃度后能夠明顯緩解能量的消耗。

3.1.4 抑制一氧化氮（NO）及自由基的產(chǎn)生 陶沂等[1]在大鼠四血管結(jié)扎缺血再灌注模型上，預(yù)先給予腺苷A1受體激動(dòng)劑CHA（N6-cyclo hexyladenosine，5-環(huán)已腺苷），發(fā)現(xiàn)可以抑制自由基的產(chǎn)生。腦缺血時(shí)釋放的EAA可刺激NO的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。腺苷通過A1受體①抑制EAA的釋放，減少NO的釋放，②增加K+的電導(dǎo)，引起神經(jīng)元超極化，減少Ca2+內(nèi)流，抑制鈣依賴性NO合成酶的活性，阻止NO的合成。

3.2腺苷通過A2受體對缺血性腦損傷的影響

3.2.1對細(xì)胞免疫功能和機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響 急性腦缺血，特別是再灌注時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的過度炎癥反應(yīng)，大量炎性細(xì)胞活化使腦損傷更加嚴(yán)重。2000年Von報(bào)道了炎癥反應(yīng)的抑制效應(yīng)主要是通過激活A(yù)2受體[2]。當(dāng)前形成的關(guān)于腺苷抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制是：炎癥部位高濃度的腺苷能夠抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子及吞噬功能、降低嗜中性粒細(xì)胞的功能抑制超氧離子的生成、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活性減少炎性因子的釋放及降低黏附分子的表達(dá)，腺苷也能影響T細(xì)胞的功能。

3.2.2對毒性神經(jīng)遞質(zhì)的影響 A2a受體選擇性拮抗劑8-3-chlorostyrylcaffine（CSC）能顯著抑制大鼠大腦皮層細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流，提示大腦皮層突觸前A2a受體能通過N型Ca2+通道增加Ca2+內(nèi)流。也有研究提示，腺苷可控制γ-氨基丁酸（GABA）的釋放是通過A2a受體而不是A1受體實(shí)現(xiàn)的[3]。還有研究證實(shí)，腺苷會(huì)通過激活A(yù)2a受體促進(jìn)谷氨酸釋放[4]；使用A2a受體拮抗劑后會(huì)減少谷氨酸的外流，降低腦損傷[5]。

3.2.3抑制血小板凝聚，擴(kuò)張血管 生理學(xué)研究證實(shí)腺苷與A2受體結(jié)合后會(huì)有明顯的擴(kuò)血管作用，當(dāng)腺苷與A2a受體結(jié)合后會(huì)表現(xiàn)出明顯的擴(kuò)血管作用，而與A2b受體結(jié)合后作用較弱。抑制血小板凝聚，主要與A2a受體有關(guān)。A2a受體激動(dòng)劑能有效減少缺氧誘發(fā)的白細(xì)胞黏附。

3.2.4改善缺血腦組織的能量代謝 研究顯示，缺血后高于生理濃度或達(dá)到病理濃度的腺苷激活了主要位于星形細(xì)胞的A2b受體，引起細(xì)胞內(nèi)cAMP增加，促進(jìn)糖原分解，增加神經(jīng)細(xì)胞的能量供應(yīng)，并提高代謝基質(zhì)的可利用性，從而對神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用。

3.3 腺苷通過A3受體對缺血性腦損傷的影響 A3受體的激活既有神經(jīng)保護(hù)作用又有神經(jīng)毒性，目前對此雙重性還沒有完善的解釋。Abbracchio等[6]在離體膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)毫摩爾濃度的A3受體激動(dòng)劑可以減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡，而高濃度的A3受體激動(dòng)劑卻增加了神經(jīng)細(xì)胞的死亡。有學(xué)者認(rèn)為A3受體與腺苷的親和力遠(yuǎn)低于A1和A2受體，只有在嚴(yán)重和持續(xù)的損傷性缺血時(shí)才被激活，促進(jìn)機(jī)體排除已經(jīng)壞死的組織。

3.4腺苷及其受體對神經(jīng)的營養(yǎng)作用 研究者們做了大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)：腺苷預(yù)處理腦缺血再灌注損傷模型后，大腦梗死體積明顯縮小，而且神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放顯著增加。腺苷不僅本身能夠刺激機(jī)體釋放營養(yǎng)物質(zhì)保護(hù)腦損害，其代謝產(chǎn)物肌苷是一種能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸突再生長的小分子物質(zhì)，參與神經(jīng)細(xì)胞的自修復(fù)過程，也發(fā)揮著重要的神經(jīng)保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)突觸的再生長。

3.5腺苷的神經(jīng)損傷作用 腦缺血時(shí)，腦細(xì)胞的自穩(wěn)態(tài)受到破壞，腺苷濃度急劇升高，在發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的同時(shí)，又介導(dǎo)了細(xì)胞的毒性過程。Schrier[7]等發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外腺苷的濃度達(dá)到100 M時(shí)明顯增強(qiáng)小鼠神經(jīng)瘤細(xì)胞（NIE-115）內(nèi)半胱氨酸激酶的活性，引起細(xì)胞凋亡。高濃度的腺苷，伴隨著增強(qiáng)的代謝過程，同時(shí)有大量的氧自由基生成，勢必造成細(xì)胞的損傷。病理濃度的腺苷高度激活A(yù)1受體，起著強(qiáng)有力的抑制作用，使細(xì)胞處于暫時(shí)的\"休眠\(yùn)"，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。但是，持續(xù)激活A(yù)1受體會(huì)導(dǎo)致其自身脫敏，也就限制了腺苷的神經(jīng)保護(hù)作用。

4問題和展望

腺苷作為一種內(nèi)源性調(diào)質(zhì)，在生物體內(nèi)無處不在，微調(diào)著各種生命過程，被譽(yù)為\"生命的信號(hào)\"，通過特異性受體介導(dǎo)發(fā)揮自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用及神經(jīng)調(diào)節(jié)作用而起到保護(hù)缺血后腦組織的作用，是細(xì)胞維持自穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)。腺苷以前更多應(yīng)用于對心肌的保護(hù)，隨著人們對腺苷在腦細(xì)胞保護(hù)作用方面認(rèn)識(shí)的增多，使其成為了神經(jīng)藥理學(xué)的研究熱點(diǎn)。但是，由于腺苷的副作用，如引起機(jī)體腦供血減少、血壓下降等，限制了它在臨床中的應(yīng)用。而且，考慮到腺苷同時(shí)還有神經(jīng)損傷作用，腦缺血病人在使用前應(yīng)充分評價(jià)其可能出現(xiàn)的損傷，阻斷其AMP代謝途徑，同時(shí)強(qiáng)化對肌苷的認(rèn)識(shí)。目前，已經(jīng)開發(fā)了較多的相關(guān)腺苷受體活性制劑來增強(qiáng)內(nèi)源性腺苷的腦保護(hù)作用。由于這些制劑所選擇的用藥劑量、給藥方式及使用時(shí)間不同，同一制劑對急性和慢性腦缺血的影響不同，對不同受體的親和力及受體之間平衡性的影響不同而造成了療效不一致，再加上一些藥物的副作用，阻礙了這些藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用。但是，隨著學(xué)者們對腺苷及其受體活性制劑研究的不斷深入，將來一定能為缺血性腦損傷的治療翻開嶄新的一頁。

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編輯/肖慧