腺苷及其受體對缺血性腦損傷的影響

摘要：大量研究資料證明，腺苷作為內源性保護因子，在缺血性腦損傷中起重要作用。缺血性腦血管病發病率高，死亡率和致殘率高，但至今尚無確切有效減少和修復受損腦組織的治療方法，所以大家迫切希望能探索出能被臨床采用的根本性的治療措施。本文就近年來有關腺苷及其受體的來源、分布及其對缺血性腦損傷中的影響做一綜述，希望能為缺血性腦血管病的治療提供一些參考。

關鍵詞：腺苷；腺苷受體；缺血性腦損傷21世紀的今天，人們物質生活極大改善，人口壽命大幅延長，老年人口比例逐年增加，罹患腦血管疾病的人數迅速上升，研究報道，腦血管病目前已成為我國第一位致殘和死亡原因，并且有逐年增多的趨勢，其中缺血性腦血管病占腦血管病的80%~85%。腺苷是包括中樞神經系統細胞外液在內的體液的正常組成成份，它的濃度是30~300 nmol/L，在腦缺血等病理狀態下，其濃度可上升至5~40 umol/L，最多可達正常濃度的200多倍。因此推斷，病理情況下大幅增加的腺苷可能是一種內源性的神經保護反應。

為了消除缺血性腦血管病對人們造成的危害，探索能夠被臨床采用的確切有效的治療方法，腺苷對缺血性腦損傷的作用就成了學者們的關注熱點。本文把近年來研究發現的腺苷及其受體在缺血性腦損傷中作用及可能的機制綜述如下。

1腺苷的形成及代謝

腺苷全稱腺嘌呤核苷，由腺嘌呤和戊糖結合形成。腺苷廣泛存在且參與細胞活動，是腺嘌呤核苷酸的前體，又是腺嘌呤核苷酸的產物。在神經系統中，正常狀態下，細胞外腺苷的形成生有兩種方法：①由膠質細胞和神經末梢釋放。②ATP代謝分解生成。當這兩條途徑被加強，細胞外腺苷的濃度就會增加。

機體內的腺苷的半衰期在0.5~10 s，能在極短時間內被清除，其代謝途徑有：①大多數腺苷通過腺苷激酶的過磷酸化形成AMP，然后再轉化合成腺苷，形成腺苷的再循環。②小部分腺苷在脫氨酶和磷酸化酶的作用下生成次黃嘌呤核苷酸和次黃嘌呤，最后行成尿酸，是腺苷的最終代謝產物。③極少部分腺苷以原形經腎臟排出。

2腺苷受體

腺苷受體是G蛋白耦聯受體，可與相應的G蛋白耦聯，進而調節腺苷酸環化酶、鳥苷酸環化酶、離子通道及磷脂酶的活性。目前已克隆出四種特異性受體亞型，即A1、A2a、A2b、A3受體。A1受體與Gj/Go蛋白相互作用，在腦和脊髓中含量最高，大腦皮質、上丘、海馬及小腦中大量存在，在腎、脾、心含量也較高，A1受體與腺苷親合力最高。A2受體廣泛分布于神經系統、內皮細胞、血管內皮細胞頸動脈體和T細胞上，根據其對CGS21680的親和力不同又分為高親和力的A2a受體和低親和力的A2b受體兩種亞型。A2a受體位于紋狀體，在星形細胞和小膠質細胞上也有發現。A2b受體主要存在于腦血管內皮細胞及星形細胞。A3受體是1992年通過克隆技術發現的新受體，不同種族A3受體的組織分布和含量有顯著性差異，在人的肺和肝中含量最高，而主動脈和大腦中較低，小腦及海馬中相對較高。

3腺苷通過受體對缺血性腦損傷的影響

3.1腺苷通過A1受體對缺血性腦損傷的影響

3.1.1抑制缺血誘導的毒性神經遞質的釋放 腦缺血時組織會釋放大量的興奮性神經遞質（EAA），產生毒性作用，致使大量神經元死亡，是導致腦損害的主要原因，對急性期缺血性腦損傷起著主導作用。這些EAA包括谷氨酸、5-羥色胺、天冬氨酸等。研究證實腺苷受體激動劑R-phenylisopropyladencsine （RPIA)使腦缺血時谷氨酸(GIutamate，Glu)的釋放減少50%，而且使Glu含量在腦缺血后很快恢復到腦缺血前水平。由此證明A1受體與腺苷親和力強，結合后抑制腦缺血后內源性神經遞質的釋放，促進神經元的存活，且主要體現在對EAA釋放的抑制。

3.1.2降低細胞膜鈣離子的通透性 腺苷激活突觸前A1受體，減少Ca2+內流，降低磷酸酯酶的活性，而減少的Ca2+內流又抑制了EAA的釋放。激活突觸后A1受體，增加K+的內流，穩定突出后膜電位，抑制N-甲基-D-天門冬氨酸受體的興奮性，從而減低神經元的興奮性[36]。

3.1.3 改善神經元的興奮性和能量代謝 在腦缺血早期，腺苷通過A1受體增強細胞膜對K+的電導和通透性， 限制細胞膜的通透性，阻斷突觸的傳遞，降低神經興奮性，從而降低能量的消耗。腺苷還可以擴張局部腦血管，改善腦循環，增加缺血區和周邊腦組織能量供應。增加腺苷的濃度后能夠明顯緩解能量的消耗。

3.1.4 抑制一氧化氮（NO）及自由基的產生 陶沂等[1]在大鼠四血管結扎缺血再灌注模型上，預先給予腺苷A1受體激動劑CHA（N6-cyclo hexyladenosine，5-環已腺苷），發現可以抑制自由基的產生。腦缺血時釋放的EAA可刺激NO的產生，從而導致神經細胞死亡。腺苷通過A1受體①抑制EAA的釋放，減少NO的釋放，②增加K+的電導，引起神經元超極化，減少Ca2+內流，抑制鈣依賴性NO合成酶的活性，阻止NO的合成。

3.2腺苷通過A2受體對缺血性腦損傷的影響

3.2.1對細胞免疫功能和機體炎癥反應的影響 急性腦缺血，特別是再灌注時機體產生的過度炎癥反應，大量炎性細胞活化使腦損傷更加嚴重。2000年Von報道了炎癥反應的抑制效應主要是通過激活A2受體[2]。當前形成的關于腺苷抑制炎癥反應的機制是：炎癥部位高濃度的腺苷能夠抑制巨噬細胞產生炎性因子及吞噬功能、降低嗜中性粒細胞的功能抑制超氧離子的生成、抑制內皮細胞的活性減少炎性因子的釋放及降低黏附分子的表達，腺苷也能影響T細胞的功能。

3.2.2對毒性神經遞質的影響 A2a受體選擇性拮抗劑8-3-chlorostyrylcaffine（CSC）能顯著抑制大鼠大腦皮層細胞內Ca2+內流，提示大腦皮層突觸前A2a受體能通過N型Ca2+通道增加Ca2+內流。也有研究提示，腺苷可控制γ-氨基丁酸（GABA）的釋放是通過A2a受體而不是A1受體實現的[3]。還有研究證實，腺苷會通過激活A2a受體促進谷氨酸釋放[4]；使用A2a受體拮抗劑后會減少谷氨酸的外流，降低腦損傷[5]。

3.2.3抑制血小板凝聚，擴張血管 生理學研究證實腺苷與A2受體結合后會有明顯的擴血管作用，當腺苷與A2a受體結合后會表現出明顯的擴血管作用，而與A2b受體結合后作用較弱。抑制血小板凝聚，主要與A2a受體有關。A2a受體激動劑能有效減少缺氧誘發的白細胞黏附。

3.2.4改善缺血腦組織的能量代謝 研究顯示，缺血后高于生理濃度或達到病理濃度的腺苷激活了主要位于星形細胞的A2b受體，引起細胞內cAMP增加，促進糖原分解，增加神經細胞的能量供應，并提高代謝基質的可利用性，從而對神經細胞起保護作用。

3.3 腺苷通過A3受體對缺血性腦損傷的影響 A3受體的激活既有神經保護作用又有神經毒性，目前對此雙重性還沒有完善的解釋。Abbracchio等[6]在離體膠質細胞中發現毫摩爾濃度的A3受體激動劑可以減少神經細胞的死亡，而高濃度的A3受體激動劑卻增加了神經細胞的死亡。有學者認為A3受體與腺苷的親和力遠低于A1和A2受體，只有在嚴重和持續的損傷性缺血時才被激活，促進機體排除已經壞死的組織。

3.4腺苷及其受體對神經的營養作用 研究者們做了大量實驗證實：腺苷預處理腦缺血再灌注損傷模型后，大腦梗死體積明顯縮小，而且神經營養因子釋放顯著增加。腺苷不僅本身能夠刺激機體釋放營養物質保護腦損害，其代謝產物肌苷是一種能促進神經細胞軸突再生長的小分子物質，參與神經細胞的自修復過程，也發揮著重要的神經保護作用，促進神經突觸的再生長。

3.5腺苷的神經損傷作用 腦缺血時，腦細胞的自穩態受到破壞，腺苷濃度急劇升高，在發揮保護神經細胞的同時，又介導了細胞的毒性過程。Schrier[7]等發現，細胞外腺苷的濃度達到100 M時明顯增強小鼠神經瘤細胞（NIE-115）內半胱氨酸激酶的活性，引起細胞凋亡。高濃度的腺苷，伴隨著增強的代謝過程，同時有大量的氧自由基生成，勢必造成細胞的損傷。病理濃度的腺苷高度激活A1受體，起著強有力的抑制作用，使細胞處于暫時的\"休眠\"，從而發揮保護神經細胞的作用。但是，持續激活A1受體會導致其自身脫敏，也就限制了腺苷的神經保護作用。

4問題和展望

腺苷作為一種內源性調質，在生物體內無處不在，微調著各種生命過程，被譽為\"生命的信號\"，通過特異性受體介導發揮自穩態調節作用及神經調節作用而起到保護缺血后腦組織的作用，是細胞維持自穩態的重要物質。腺苷以前更多應用于對心肌的保護，隨著人們對腺苷在腦細胞保護作用方面認識的增多，使其成為了神經藥理學的研究熱點。但是，由于腺苷的副作用，如引起機體腦供血減少、血壓下降等，限制了它在臨床中的應用。而且，考慮到腺苷同時還有神經損傷作用，腦缺血病人在使用前應充分評價其可能出現的損傷，阻斷其AMP代謝途徑，同時強化對肌苷的認識。目前，已經開發了較多的相關腺苷受體活性制劑來增強內源性腺苷的腦保護作用。由于這些制劑所選擇的用藥劑量、給藥方式及使用時間不同，同一制劑對急性和慢性腦缺血的影響不同，對不同受體的親和力及受體之間平衡性的影響不同而造成了療效不一致，再加上一些藥物的副作用，阻礙了這些藥物進入臨床應用。但是，隨著學者們對腺苷及其受體活性制劑研究的不斷深入，將來一定能為缺血性腦損傷的治療翻開嶄新的一頁。

參考文獻：

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編輯/肖慧