被動吸煙對肺與α1-抗胰蛋白酶影響的相關性研究進展

摘要：自1981年日本第一次公開被動吸煙的危害以來，國內外對其進行了各種研究，且逐漸認識到了被動吸煙對人體的危害，其中研究最多的是對肺組織的影響；而α1-AT缺乏直接相關的疾病有肺氣腫和肝硬化。被動吸煙與α1-抗胰蛋白酶相關性的研究尤為關鍵。

關鍵詞：被動吸煙；α1-抗胰蛋白酶；研究進展吸煙是一種不好的生活行為，其對人體造成的傷害已經眾所周知。很多研究顯示，吸煙可以危害人體的多個系統的多個臟器，有呼吸系統、循環系統、生殖系統，其中研究最多的是肺。α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin，α1-AT)，又稱α1-蛋白酶抑制劑（α1-protease inhibitor，α1-PI）是人體血液中蛋白酶的主要抑制劑，血液中絕大多數的蛋白酶抑制功能由它體現。α1-AT對血管有較好的通透性，在肺組織中的含量很高，并且對彈性蛋白酶有很強的專一性，主要抑制胰蛋白酶和嗜中性粒細胞彈性蛋白酶的活性，避免人體正常組織受到蛋白酶的破壞，保障機平衡的體內環境[1]。被動吸煙可以降低抗蛋白酶的活性從而引起肺疾病，被動吸煙和α1-抗胰蛋白酶缺乏均是慢性阻塞性肺疾病發生的危險因素。本文就被動吸煙對肺與α1-抗胰蛋白酶影響的相關性研究進展做一綜述，不妥之處，敬請指正。

1試驗研究

1.1被動吸煙對肺影響的研究

1.1.1被動吸煙對肺組織結構及功能影響的研究 目前各項研究表明吸煙量的多少，時間的長短對肺組織的影響是不一樣的。相關研究顯示被動吸煙大鼠出現肺泡破裂、肺泡融合、肺大泡、肺實變等一系列肺組織的損害，而且出現了線粒體嵴消失、嗜鋨性板層小體空泡變樣、粗面內質網脫顆粒、高爾基復合體增大等超微結構改變，并隨吸煙時間的延長越加嚴重[2]。

薛鵬杰等將大鼠隨機分為對照組、低劑量被動吸煙組、高劑量被動吸煙組，結果顯示隨著被動吸煙劑量的增大肺泡壁越寬厚，炎細胞浸潤越多；Ⅰ型肺泡細胞核不規則，核基質和胞質致密，細胞器擴張；Ⅱ型肺泡細胞游離面微絨毛減少，核基質和胞質致密，空泡結構增多，肺泡可見巨噬細胞；認為被動吸煙量越多，肺泡超微結構受到的傷害越大[3]。被動吸煙不僅對肺組織有影響，而且對肺功能及肺血循環產生作用，有實驗結果顯示被動吸煙大鼠呼氣峰流速（Peak Expiratory Flow，PEF）顯著降低、氣道內壓上升坡度（Ipslope）顯著增高，作者認為COPD（Chronic obstructive Pulmonary Disease）的形成與吸煙量及吸煙時間有關，吸煙量一定，氣流受限發生率與吸煙時間成正比[4]。馮長健等研究長期被動吸煙對大鼠肺血流動力學和肺血管反應性的影響，結果顯示長期吸煙組大鼠肺血管阻力顯著增高，對缺氧的反應性降低[5]。

1.1.2被動吸煙導致肺疾病機理的研究 最近研究表示，肺組織可以分泌鳥苷素，并在局部調節上皮水、電解質平衡[6]。因此，龐寶森等觀察被動吸煙對大鼠肺組織鳥苷素含量的影響，結果顯示被動吸煙組大鼠肺組織中鳥苷素含量增加，并且認為鳥苷素含量的增加和大鼠慢性支氣管炎的形成存在相關性[7]。最近，許多文獻均提示免疫功能紊亂是促進慢性阻塞性肺疾病（COPD）發生、發展的重要因素[8-9]。因此張程等單純被動吸煙建立肺氣腫模型，測定血清中CD4、CD8、和白介素-8(IL-8)的濃度，結果顯示血清中CD4含量、CD4/CD8較正常對照組降低；IL-8濃度較正常組高[10]。認為被動吸煙肺氣腫大鼠可出現全身免疫功能降低，易誘發血清中炎癥因子濃度升高。還有研究表明被動吸煙2~3個月組大鼠肺組織Clara細胞的數量及BALF中CC16的含量逐漸降低可能與肺部慢性炎癥疾病的發生發展有一定的關系，原因是CC16分泌的減少減弱了人體抵御外邪的能力，導致肺損傷[11]。一氧化氮（NO）是多功能分子，在呼吸系統病理生理過程中起到至關重要的作用[12]。張翊玲檢測被動吸煙大鼠肺組織、肺泡灌洗液、血清中一氧化氮合酶和一氧化氮的影響，結果顯示了NOS與NO較正常對照組顯著增加，認為肺組織、血清中NOS的含量增加，誘導大量NO的產生，從而出現大量自由基，促進炎癥的發生與發展[13]。現已普遍認為吸煙是肺癌發病的主要因素，為了了解其機制，最近，從基因水平上探究吸煙與肺癌的關系的學者逐漸增多。其中，研究最多的是p53和K-ras基 因[14]。其中薄其付等對吸煙大鼠K-ras的蛋白表達進行了研究，結果顯示K-ras蛋白表達陽性率隨吸煙時間的延長而升高，由此推測K-ras蛋白與吸煙相關性肺癌的發生有著緊密聯系[15]。同時，又對大鼠肺組織p53、K-ras基因突變情況進行了研究，研究顯示p53基因突變率隨吸煙時間的延長而增加，并逐漸上升；K-ras基因隨吸煙時間的延長突變率增加不明顯；為此可以篩選吸煙者痰液脫落細胞中的p53基因突變，從而早期確診肺癌[16]。這些因子的測定為肺癌早期的診斷提供了一定的臨床依據。

1.2被動吸煙與α1-抗胰蛋白酶的相關性研究 1978年，Larsson已證明α1-AT缺乏者的重要預后因素是吸煙，之后有很多研究人員對此做了進一步的研究。有報道稱，α1-AT缺乏的吸煙者中，平均24%的人能活到55歲。α1-AT缺乏的不吸煙者，平均81.5%的人活到55歲[17]。研究表明，吸煙者較小年齡肺部疾病的發生多歸因于α1-AT缺乏，如α1-AT缺乏時不吸煙者發生呼吸困難的年齡比吸煙者大約大10歲[18]。吸煙促使炎性細胞釋放NE，而且，煙草中含有的自由基可以降低α1-AT的活性，造成蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡，從而導致肺疾病的發生[19]。α1-AT缺乏與肺氣腫發病過程存有異議，因為部分吸煙導致組織損傷的現象可能主要歸結于吞噬細胞和它們的產物，而不是中性粒細胞和中性粒細胞彈性蛋白酶 [20]。近幾年有關研究證實，注射外源性α1-抗胰蛋白酶可以抑制吸煙導致的結締組織破壞。這些研究表明吸煙可通過肺泡炎癥細胞使α1-AT活性降低，煙霧中含有的自由基也可直接滅活α1-AT[21]。

2臨床研究方面

王金平等測定了69例女性被動吸煙者的肺功能指標，發現被動吸煙能損害肺功能，特別是小氣道功能，而被動吸煙量愈大，年限愈長，肺功能損害程度愈嚴重[22]。慢性阻塞性肺疾病(COPD)是威脅人類健康的常見疾病之一，位居全球發病率的第12位和死因的第4位，居中國死因的第4位，日益受到關注[23]。COPD以氣流受限為特征，與炎癥反應有關。肺氣腫是其重要的病理改變，肺功能檢查對確定氣流受限有重要意義[24]。目前，針對COPD患者血清α1-AT水平的檢測，不同研究尚存在不同的結論。在中國有報道稱患有COPD者α1-抗胰蛋白酶血清水平與沒有患有COPD的人群有顯著差異且急性加重期也低于穩定期[25]；而有的研究結果則認為患有COPD者血清α1-AT水平高于正常人，COPD 緩解期血清α1-AT水平雖比急性期低，但仍高于非COPD者[26]。α1-AT在COPD患者發病機制中的具體作用有待進一步深入的研究。也有研究結果顯示吸煙伴COPD患者與吸煙不伴COPD的血清中α1-AT的含量比較，前者較低[27]。肺囊性纖維化(CF)是遺傳性疾病中比較復雜的一種，蛋白酶-抗蛋白酶失衡是CF的重要發病因素[28]。研究結果表明，CF患者痰和ELF中彈性蛋白酶(NE)的活性明顯加強，而α1-AT濃度沒有下降，因此在患有CF人的呼吸道中并沒有α1-AT含量上的降低；但是因為α1-AT被NE降解、自由基氧化，α1-AT活性仍然存在相對不足[29]。

3展望

長期被動吸煙會引起肺組織病理和肺功能的變化，從而引起多種肺疾病，并且隨吸煙時間的延長和煙量的增加愈發嚴重。國內外被動吸煙對α1-AT直接的影響比較少，主要集中在其活性上，而對其表達、數量以及糾正α1-AT缺乏的研究不多。被動吸煙對肺與α1-AT影響的進一步深入研究將為吸煙導致肺疾病的預防和治療奠定理論基礎，為臨床治療提供依據。

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編輯/張燕