致心律失常中藥的研究進展

摘要：中藥經歷了數千年的臨床使用，在很多疾病的治療方面有其無可替代的療效和優勢。中藥安全性問題越來越受到關注，以心律失常為特征的心臟毒性表現尤為突出。近年來，我國醫學界對部分中藥的致心律失常作用的關注度逐漸升高，相關文獻也不斷發表。本文根據文獻報道，例舉了具有致心律失常作用的49種中藥，分析了其中20種中藥通過作用于心肌細胞的鈉、鉀及鈣通道等而導致心律失常。通過對中藥的潛在的致心律失常作用的分析，為臨床合理使用中藥并規避其心律失常的不良反應提供理論基礎。

關鍵詞：心律失常；中藥；離子通道；機制；毒性成分心律失常（Arrhythmia）是指心律起源部位、心搏頻率與節律以及沖動傳導等任一項異常。心律失常是臨床上常見而又極具危險性的心血管疾病，是臨床上引起高死亡率的一個重要方面。

中藥經歷了數千年的臨床使用，在很多疾病的治療方面有其無可替代的療效和優勢。如今，中藥的使用越來越受到關注和重視，但中藥成分不單一，加之各中藥的配伍使用以及使用時用量過大、用法不妥、配伍不當等而產生各種不良反應，其中以心律失常尤為突出。

在過去幾年中，一些已投入臨床應用的中藥制劑因為其潛在的心臟毒性或引起嚴重的心律失常而被迫從市場撤回或推遲批準進入市場。近年來，我國醫學界對部分中藥的致心律失常作用的關注度逐漸升高，相關文獻也不斷發表。因此，對易致心律失常的中藥應引起關注。本文即通過對近年來國內發表的有關中藥致心律失常的文獻進行檢索及統計，分析整理這些藥物致心律失常作用的成分及相關機制，為臨床安全合理用藥提供參考。

1致心律失常中藥

通過對大量文獻進行檢索統計，總結歸類，發現目前已報道的具有致心律失常作用的中藥包括以下49種：川草烏[1]，附子[1]，洋地黃[2]，\"地雷\"（半夏）[3]，高原一支蒿[4]，刺五加[5]，龍膽[6]，鈴蘭[7]，雪上一枝蒿（一枝蒿，鐵棒錘，鐵牛七，三轉半）[8]，冰涼花[9]，威靈仙[10]，砒霜[11]，竹黃[11]，藜蘆[11]，山豆根[11]，北五加皮[11]，苦杏仁[11]，雷公藤[11]，人參[11]，生麻黃[11]，地骨皮[11]，細辛[11]，茵陳[11]，馬錢子[11]，夾竹桃[11]，葛根[11]，蟾蜍（蟾酥）[11]，三七[11]，甘草[12]，鹿茸[12]，當歸[12]，玉竹[12]，首烏[12]，白薇[12]，天花粉[12]，藏紅花[12]，桃仁[12]，酸棗仁[12]，朱砂[12]，龍骨[12]，澤瀉[12]，木通[12]，葶藶子[12]，黃連[12]，穿心蓮[12]，苦參[12]，牛黃[12]，丹參[12]，洋地黃[22]等。

2致心律失常中藥的成分與其致心律失常機制

2.1川烏、草烏、附子、雪上一枝蒿 烏頭為毛茛科Ranunculaceae植物，母根叫烏頭，側根叫附子。雪上一枝蒿為毛茛科烏頭屬Aconitum植物短柄烏頭Aconitum brachypodum Diels.鐵棒錘Aconitum szechenyianum Gay宣威烏頭Aconitum nagarum Stapf var. lasianduum W.T.Wang的干燥塊根，別稱雪山一枝蒿、一枝蒿、鐵棒錘、鐵牛七、三轉半[8]。以上可統稱為烏頭堿類植物，它們的主要毒性成分為烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等多種生物堿。烏頭堿可引起多種心律失常而導致死亡。其引起心律失常的機制包括：①烏頭堿具有類異丙腎上腺素作用，可直接作用于心肌，通過影響能量代謝而阻礙三磷酸腺苷的生成，從而影響膜內外離子的轉運使Na+內流增加，細胞膜去極化，心肌自律性異常，同時相鄰細胞間電活動失去同步性，復極不均，形成多微折返激動而致惡性心律失常[13，17]。②烏頭堿能興奮迷走神經而釋放大量乙酰膽堿，乙酰膽堿?訩能激動M膽堿受體，使腺苷酸環化酶受到抑制，而降低磷腺苷濃度，肌漿網鈣離子減少，且乙酰膽堿能直接抑制鈣通道，使鈣內流減少，雙管齊下，使得房室傳導減慢，出現房室阻滯[14，17]；?訪乙酰膽堿使K+通道通透性增大，K+外流增加，靜息電位絕對值增大心肌興奮性下降，快反應細胞復極加速，有效不應期縮短，自律性提高，產生室性早搏；竇房結細胞最大復極電位絕對值增大，4相除極速度減慢，最終使得竇房結自律性下降，絕對不應期和相對不應期延長，心率減慢[15]。③烏頭堿中毒引起的嘔吐腹瀉以及搶救時的洗胃，導瀉等可導致鉀，鎂等電解質的丟失，使得心肌興奮性增高，進一步引起心律失常[16-17]。

2.2藜蘆 藜蘆Radix et Rhizoma Veratri又名山蔥、旱蔥、七厘丹、人頭發等，為百合科多年生草本植物黑藜蘆的根莖。其有毒成分為原藜蘆堿偽、藜蘆葦堿等多種甾體生物堿，毒理作用與烏頭堿有相似之處[18]。引起心律失常的機制主要是通過興奮迷走中樞、抑制竇房結，減慢心率，還可能有直接對心臟的毒性作用，增高心肌代謝及興奮性，增高細胞膜的通透性，引起心肌內鉀、鈉離子的不平衡，從而影響心肌傳導致心律失常，以竇性心動過緩、房室阻滯為多見[19]。

2.3\"地雷\" \"地雷\"又名\"半夏\"。半夏Pinellia ternata (Thunb.) Breit.為天南星科多年生草本植物。地雷致心律失常可能與其成分中含與毒芹堿及煙堿相似的生物堿有關。其致心律失常的機制可能是地雷中毒引起的嘔吐腹瀉而導致電解質的大量丟失，心肌細胞膜內外的鉀離子流發生紊亂，易使起搏細胞舒張期除極速度增加，進而使得心室肌自律性增強，最終導致各種異位心搏[3]。

2.4鈴蘭 鈴蘭Convallaria majalis L是鈴蘭屬中唯一的種。鈴蘭別名鹿鈴、君影草、鈴鐺花。鈴蘭苦甙，鈴蘭毒甙為其主要成份。其中毒時可直接抑制竇房結等心臟傳導系統，使其自律性降低，延長不應期，減慢心率，加之鈴蘭可直接興奮心臟異位節點而進一步促進心律失常的發生[7]。

2.5麻黃 麻黃包括三種麻黃屬的植物：草麻黃Ephedra sinica、木賊麻黃Ephedra equisetina與中麻黃Ephedra intermedia，采用部位為草質莖。麻黃中毒可能與生麻黃中含麻黃素，麻黃堿，麻黃油有關。其中毒機制可能是，中毒劑量的麻黃素致心臟多處異位節點興奮，心肌細胞之間產生電位差，導致心肌彌漫性阻滯和復極的極不均勻；交感神經極度興奮，兒茶酚胺大量增加，Ca2+過多進入細胞內，導致延遲后除極，引起觸發活動而致心律失常。生麻黃過量使用，使心肌收縮力增強，心率加快，心輸出量增加，心肌耗氧量也增加[20]。

2.6夾竹桃 夾竹桃Nerium indicum Mill.又名洋夾竹桃或歐洲夾竹桃，是一種夾竹桃科的常綠灌木或小喬木，以葉入藥。夾竹桃的主要有毒成份為多種強心甙，具有一定的強心作用。夾竹桃中毒致心律失常是由于其可增強心肌的自律性與應激性，引起興奮過強的異位心律；同時可抑制心房、房室結及室內等傳導系統的傳導功能，延長傳導系統的不應期，減慢傳導，從而引起多種緩慢心律失常[21]。

2.7人參 人參Panax ginseng C. A. Mey為第三紀孑遺植物，屬五加科，多年生草本植物。人參引起心律失常發生機制可能是，人參可引起血鉀濃度降低，導致進出細胞的離子流發生紊亂，影響心臟傳導系統的正常傳導功能而導致心律失常。人參中毒致心律失常也可能與個體差異或是藥物過量使用有關。此外，人參水浸劑有類似強心甙樣作用[22]。

2.8洋地黃 洋地黃Digitalis purpurea Linn.別名毛地黃、毒藥草、紫花毛地黃、吊鐘花，2年生或多年生草本。洋地黃引起心律失常的機制：過度抑制Na+/K+-ATP酶，使細胞內Na+濃度升高，K+濃度降低。Na+濃度升高促進Na+-Ca2+交換而導致鈣離子超負荷[23]，出現心房肌、心室肌的有效不應期縮短，動作電位4相舒張期自動除極化速度加快，導致心房、心室肌異位興奮性增加，特別是室性異位興奮性增加，可出現頻發室性早搏，室性二聯律、三聯律，多源性室性早搏，室性心動過速（室速）及室顫等；同時可以直接抑制房室結傳導，并可增加竇房結與房室結對迷走神經及乙酰膽堿的反應性，因而可出現竇性停搏，竇房傳導阻滯，高度甚至于完全性房室傳導阻滯[24-25]。

2.9冰涼花 冰涼花為毛茛科冰涼花屬植物冰涼花Adonis amurensis Regel et Radde，以全草入藥。又名福壽草，主要成分為福壽草甙(Adonin)、加拿大麻甙(Cymarin)、鈴蘭毒甙(Convallatoxin)及K-毒毛旋花子次甙-β(K-Strophanthin-β)等。其中毒的臨床表現及心電圖改變與洋地黃中毒相同[9]。

2.10茵陳 茵陳為菊科植物濱蒿 Artemisia scoparia Waldst. et Kit. 或茵陳蒿 Artemisia capillaries Thunb. 的干燥地上部分。茵陳致心律失常機制可能有：茵陳中毒致心肌發生中毒性局灶性損害，K+、Ca2+等離子跨膜運動障礙，特別是竇房結、房室結及心室肌細胞等心臟傳導組織的電生理特性發生改變，傳導系統發生異常。此外，胃腸道反應和神經病變致頻繁嘔吐、出汗，導致電解質大量丟失，細胞內外離子的轉運異常，進一步促進了心律失常的發生[26]。

2.11苦杏仁 苦杏仁為薔薇科植物山杏（苦杏）Prunus armeniaca L. var. ansu Ma xim.、西伯利亞杏（山杏）Prunus sibirica L、東北杏Prunus mandshurica（Maxim.）Koehne或杏Prunus armeniaca L.的干燥成熟種子，主要毒性成分為苦杏仁苷。苦杏仁致心律失常機制主要是由于苦杏仁苷被腸道菌群中的β-葡萄糖苷酶水解，產生氫氰酸而被吸收。氫氰酸解離出的氰離子能與細胞色素氧化酶的三價鐵(Fe3+)結合，阻斷了氧化呼吸過程中電子的傳遞，致血紅蛋白喪失攜氧能力，心肌細胞嚴重缺氧，細胞氧化供能發生障礙，膜內外離子的轉運受到影響而使發生心律失常[27]。

2.12山豆根 山豆根為豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gagnep.的干燥根莖。山豆根中含苦參堿，氧化苦參堿，紫檀素，山豆根素，β-谷甾醇。山豆根致心律失常可能是其與酒精及酒精降解產物乙醛作用，直接或間接影響心肌或興奮交感神經，改變心肌膜通透性，引起鉀，鎂，磷或一些酶丟失，改變心房的正常應激性而引發房顫。此外，飲酒使肝中藥酶P450分泌增多，藥物代謝加快，毒副作用明顯，增加藥物對心肌毒性作用，亦能導致房顫的發生[28]。

2.13蟾蜍 蟾酥為蟾蜍科動物中華大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor 或黑眶蟾蜍Bufo melanostictus Schneider 耳下腺和皮膚腺的干燥分泌物。蟾酥對心臟有類似洋地黃作用，直接作用于心肌，降低心臟細胞動作電位的各參數，縮短有效不應期，引起心率緩慢，增加舒張期極化斜率，誘發自律性，引起心律不齊等緩慢心律失常，同時可誘發浦肯野纖維的后電位引起的快速心律失常[29]。

2.14北五加皮 五加皮為五加科植物細柱五加 Acanthopanax gracilistylus W. W. Smith 的干燥根皮。北五加皮中杠柳甙的作用與毒毛旋花子甙相似[12]。可使心肌興奮性增加，產生高頻異位節律致心律失常[30]。

2.15砒霜 砒霜(ATO)為白色霜狀粉末，成分為三氧化二砷(As2O3)，是最古老的毒物之一。砒霜口服吸收迅速，進入機體后作用于酶系統，使酶失去活性，致多種氧化酶系統功能發生障礙而導致心肌缺血損傷，進而導致心肌酶增高，而誘發心律失常[31]。Raghu KG[32]等的研究表明，ATO能影響豚鼠乳頭肌動作電位，可導致其動作電位時程(APD)及復極化延長，傳導延遲，致顯著心律失常。

2.16細辛 細辛為馬兜鈴科植物北細辛 Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、漢城細辛 Asarum sieboldii Miq. f.seoulense (Nak.) C.Y. Cheng et C.S. Yang 或華細辛 Asarum sieboldii Miq. 的干燥全草。細辛含揮發油，主要為甲基丁香酚。中毒主要為揮發油所致。由于興奮迷走神經，可引起竇房結抑制或房室傳導阻滯，導致心率極度減慢；也可直接作用于心肌，提高心肌應激性，引起過早搏動、室速或室顫等嚴重心律失常[33]。

2.17桃仁 桃仁為薔薇葉植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃 Prunus davidiana(Carr.)Franch.的種子。其主要成分為苦杏仁甙、苦杏仁酶、乳糖酶、維生素B1、脂肪油等。桃仁中的苦杏仁甙和杏仁中的苦杏仁甙一樣，經酶或酸水解后產生氫氰酸。氫氰酸解離的氫離子迅速與細胞色素氧化酶的Fe3+結合，阻礙還原過程中電子的傳遞，抑制細胞呼吸，導致細胞內組織缺氧，膜內外離子轉運因此受到阻礙而發生心律失常[34]。

3中藥致心律失常研究存在的問題

除以上詳細陳述的中藥外，還有竹黃，雷公藤，馬錢子，葛根，威靈仙，刺五加，地骨皮，三七，鹿茸，甘草，當歸，玉竹，首烏，白薇，天花粉，藏紅花，酸棗仁，朱砂，澤瀉，木通，葶藶子，黃連，穿心蓮，苦參，龍膽草，牛黃，丹參等中藥，目前對此類中藥化學成分的研究基礎較為薄弱，故致心律失常的機制尚未得到很明確的闡釋。而含有上述中藥的復方和中藥制劑如中藥注射劑[35]等則因為這些單味藥故也存在致心律失常的風險。

4結論

中醫藥是祖國醫學的瑰寶，因其療效好，副作用低，現在越來越多的人選擇中藥來治療所患疾病。但中藥成分不單一，加之各中藥的配伍使用以及使用時用量過大、用法不妥、配伍不當等[36]而產生各種不良反應，其中心律失常致死亡率高，尤其是猝死率高，是不可忽視的一個重要因素。因此，找到和研究中藥中的致心律失常的成分，避免這些成分的作用而保證安全用藥，降低死亡率在醫藥研究領域具有廣泛而且深遠的重要意義。

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編輯/肖慧