抗真菌藥物的聯合應用

【摘 要】本文對抗真菌藥物的聯合應用進行綜述。

【關鍵詞】抗真菌；藥物；應用

抗真菌藥物能抑制或殺滅真菌的藥物。真菌是一類真核細胞型微生物，包括各種霉菌、酵母菌、大型真菌等[1-2]。致病性真菌有白色念珠菌、發癬菌、表皮癬菌和小孢霉等[3-4]。真菌感染可分為表淺真菌感染和深部真菌感染兩類，深部真菌感染是由念珠菌和隱球菌侵犯內臟器官及深部組織造成的，發病率低，危害性大，表淺感染是由癬菌侵犯皮膚、毛發、指（趾）甲等體表部位造成的，發病率高，危害性較小[5-7]。常用抗真菌藥按照作用部位分為治療淺表真菌感染藥物有十一烯酸、醋酸、乳酸、水楊酸、灰黃霉素、益康唑、聯苯芐唑、酮康唑等。抗深部真菌感染藥物有氟胞嘧啶、兩性霉素B、球紅霉素、伊曲康唑等[8-9]。本文對抗真菌藥物的聯合應用進行綜述。

1.抗真菌藥現狀

1.1抗生素類

（1）兩性霉素B屬多烯類抗深部真菌藥，可抑制真菌細胞膜上麥角固醇的合成，損傷膜的通透性，導致細菌內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，進而導致真菌死亡。兩性霉素B結構中有一羧基和氨基，故兼有酸堿兩性。

（2）制霉菌素也是多烯類抗真菌藥，對深部真菌有明顯抑制作用，對新型隱球菌、莢膜組織漿胞菌、皮炎芽生菌抗菌活性高。制霉菌素可與真菌細胞膜上的甾醇相結合，以致重要細胞內容物漏失而發揮抗真菌作用。

（3）灰黃霉素對各種皮膚癬菌（包括皮表癬菌屬、皮癬菌屬和小孢子菌屬）有抑制作用，對深部真菌和細菌無效。灰黃霉素起抑菌作用，對生長旺盛的真菌有效。

1.2咪唑類

（1）克霉唑對大多數真菌具有抗菌作用，主要用于治療各種皮癬、甲癬及耳道、陰道霉菌感染，但對頭癬療效較差。

（2）咪康唑抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同，對淺、深部真菌感染均有效，并且在兩性霉素B不能耐受時，可作為替代藥。咪康唑局部用藥治療皮膚粘膜真菌感染，療效優于克霉唑和制霉菌素。

（3）酮康唑（ketoconazole）對真菌具有抑菌和殺菌活性，對念珠菌和表淺癬菌有強大抗菌力。口服易吸收，血漿蛋白結合率達80%以上，但長期應用可導致內分泌功能失衡。

（4）氟康唑作用強度與伊曲康唑類似，抗菌譜與酮康唑相近似。口服吸收好，服藥后0.5～1.5h血藥濃度達峰值，生物利用度達90%，大部分經腎以原形排出。氟康唑主要用于治療隱球菌病、全身性念球菌病、急性或復發性陰道念珠菌病及免疫功能低下者預防真菌感染。

（5）伊曲康唑是一種高效、廣譜、口服的三唑類抗真菌藥物，是一種親脂性三氮唑類廣譜抗真菌藥。伊曲康唑在脂肪組織、網膜、皮膚、指（趾）甲及子宮內膜、宮頸和陰道粘膜中濃度較高。伊曲康唑主要用于各種淺表真菌感染及全身性真菌病如隱球菌腦膜炎等。

1.3其它類

（1）特比萘芬屬丙烯胺類口服抗真菌藥，抗菌譜廣，適用于淺表真菌引起的皮膚、指甲感染，如毛癬菌、狗小孢子菌、絮狀表皮癬菌等引起的體癬、股癬、足癬、甲癬以及皮膚白色念珠菌感染。特比萘芬為烯丙胺類抗真菌藥，抑制真菌細胞麥角甾醇合成過程中的鯊烯環氧化酶，并使鯊烯在細胞中蓄積而起殺菌作用。

（2）氟胞嘧啶口服吸收快且完全，分布廣，對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌等具有較高抗菌活性。氟胞嘧啶作用機制在于藥物通過真菌細胞的滲透酶系統進入細胞內，轉化為氟尿嘧啶，從而阻斷核酸的合成。

（3）大蒜素（Allicin）是從蔥科蔥屬植物大蒜（Allium Sativum）的鱗莖（大蒜頭）中提取的一種有機硫化合物，也存在于洋蔥和其他蔥科植物中。大蒜素是一種廣譜抗菌藥，具有消炎、降血壓、降血脂等多種生物學功能。大蒜素對多種致病真菌包括白色念珠菌有抑制或殺滅作用。低濃度時主要抑制真菌生長，高濃度時可完全殺死真菌。大蒜素的抗真菌機制是：通過對巰基的氧化使蛋白質滅活；對含巰基的化合物如胱氨酸、谷胱氨酸發生競爭性抑制。

2.抗真菌藥物的聯合應用

2.1多烯類與唑類合用

多烯類抗真菌藥是臨床廣泛選用于抗真菌感染的一類抗生素。多烯類抗真菌藥是與真菌細胞膜中的麥角固醇相結合，干擾代謝、增加細胞膜通透性，導致細胞死亡。多烯類抗真菌藥按結構分可分為：鏈狀多烯類；多烯大環類抗生素；核苷類。咪唑類抗真菌藥為人工合成，包括咪唑類和三唑類。唑類抗真菌藥對白色念珠菌屬、球孢子菌屬、孢子絲菌屬和新型隱球菌等有較強的抗菌活性，但對毛霉菌無效。Barchiesi等在小鼠隱球菌病動物實驗中也發現，兩性霉素B和氟康唑合用可相互增強抗菌活性[10]。用兩性霉素B與唑類藥物合用于臨床治療成功的疾病有：非洲組織胞漿菌病、念珠菌病、肺毛霉病和白色毛孢子菌感染等[11]。

2.2多烯類與丙烯胺類合用

丙烯胺類抗真菌藥為角鯊烯環氧化酶的非競爭性抑制藥，可導致角鯊烯積聚和麥角固醇的合成受阻，從而影響真菌細胞膜的結構和功能。丙烯胺類廣譜抗真菌藥，殺滅皮膚癬菌，抑制念珠菌。丙烯胺類主要藥物布替萘芬、特比奈芬等。Ryder等報道用特比萘芬與兩性霉素B合用作用于煙曲霉和黑曲霉時均有協同和相加作用[12].

2.3唑類與丙烯胺類合用

文獻報道伊曲康唑和特比萘芬合用交替沖擊治療趾甲真菌病要比單用特比萘芬沖擊治療的效果好[13]。唑類與丙烯胺類作用于真菌麥角固醇合成的不同位點，唑類抑制細胞色素P450類固醇合成酶，丙烯胺類則抑制角鯊烯環氧化酶，故有協同或相加作用的可能。

【參考文獻】

[1]張華年.幾種咪唑類抗真菌藥物的臨床應用[J].中國醫院藥學雜志，1991（06）.

[2]劉士敬.抗真菌藥物的臨床使用策略[J].中國社區醫師，2009（23）.

[3]郭瓊.兩性霉素B脂質體霧化吸入治療肺曲菌病19例[J].第三軍醫大學學報，2008（18）.

[4]郝飛，葉慶佾.抗真菌藥物作用靶位的研究進展[J].中國皮膚性病學雜志，2001（02）.

[5]周曉潔.新型抗真菌藥物的藥理及臨床應用[J].臨床薈萃，1996（18）.

[6]殷琪琦，章云濤.卡泊芬凈與兩性霉素B脂質體抗真菌作用比較[J].浙江中西醫結合雜志，2008（06）.

[7]劉祖雄，王芳芳.抗真菌藥物的研究進展[J].華南國防醫學雜志，1999（04）.

[8]陳良安.抗真菌藥物的臨床應用與進展[J].中國實用內科雜志，2008（08）.

[9]王桂臣.談談抗真菌藥物的合理應用[J].中國醫療前沿，2008（20）.

[10]Barehiesi F，Sehimizzi AM，Caselh F，a/.Interactions between triazoles and amphoteriein against Doneofotma J J.Ant/m/crob age.s Chemother，2010，44（9）：2435-2441.

[11]Louie A，Liu W，Miller DA，d a/.Etficacies of dose fluconazole plus amphoteriein B and high-d，～ fluconazole plus 5一fluorocytosit amphoteriein B.fluconazole.and 5一fluorocytosine monotherapies in tre'～llment of experi—mental endocardifis， endoph，and pyelonephritis due to Cand/da a/b/cans[J].Ant/m/crob C/umother，1999，43（12）：283l-2840.

[12]Ryder NS，Leimer I.Synergistic interaction of terbinafine with triazoles or amphoteriein B aga o irtst species[J].Med Mycol，2001，39（1）：91-95.

[13]Guput AK，Eyrie CW，Konnikov N.Singte-bli ran mized，prospective dy of sequential itraconazole and terbinafine pulse c0 pared with terbinafine ptllse for thetreatment of toenail onyehomycosis[J].J Am Acad Derma—to/，2001，44（3）：485-491.