注射用無菌粉末質量控制要點

【摘 要】注射用無菌粉末系用無菌操作法將經過無菌精制的藥物分（灌）裝于無菌容器中，臨用前再用滅菌的注射用溶媒溶解或混懸而制成的劑型。本文對注射用無菌粉末質量控制要點進行綜述。

【關鍵詞】注射用無菌粉末；質量；控制

注射用無菌粉末系用無菌操作法將經過無菌精制的藥物分（灌）裝于無菌容器中，臨用前再用滅菌的注射用溶媒溶解或混懸而制成的劑型[1-5]。凡是在水溶液中不穩定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫用酶制劑及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。冷凍干燥是將需要干燥的藥物溶液預先凍結成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結狀態不經過液態而直接升華除去水分的一種干燥方法[6-8]。冷凍干燥具有產品劑量準確，外觀優良；含水量低，不易氧化，有利于產品長期貯存；避免藥品因高熱而分解變質；加水后迅速溶解恢復藥液原有的特性；污染機會相對減少等優點[9-11]。

1.凍干產品生產工藝一般步驟

將藥品和賦形劑溶解于適當的溶劑中，將藥液通過一個0.22um 的除菌過濾器進行除菌后灌裝到各個已滅菌的容器中，在無菌條件下進行半壓塞并轉移至凍干箱內。再將半加塞后的容器置于凍干箱內進行預冷凍，預冷凍后箱體抽真空并將冷凍擱板升溫，通過升華除去水分，最后全壓塞密封。

2.原輔料的選擇和用量

在凍干過程中絕大多數藥物需加入適當的填充劑、穩定劑等輔料，只有少數藥物可直接凍干[12-14]。輔料的性質及所含的雜質對成品制劑的含水量、藥物貯存時的穩定性均能造成影響甚至引起藥效降低甚至失活。因此在凍干前需要以制劑的成型性、穩定性、溶出度及生物利用度等方面為參數對原輔料進行考察，確定合適的輔料種類及配比。成品制劑外觀和穩定性還受原輔料濃度和固體含量的影響，所以需要對輔料濃度和固體含量進行考察。濃度太高或太低均對凍干不利。凍干產品的濃度一般應控制在4%～25%之間。

3.測定產品共熔點

溶液的共晶點較為重要，它是制定凍干工藝的主要依據。新產品凍干時，先應測出其低共熔點，以保證冷凍干燥的順利進行。低共熔點是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶混合物（低共溶混合物）時的溫度。測定低共熔點的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。預凍時，產品必須冷凍到共晶點以下的溫度；而升華時，產品又不能超過共晶點溫度，實際產品溫度應控制比共晶點低幾度，以保證在凍干過程中不致于產生熔化現象。

4.生產工藝

4.1預凍

藥物凍干前需先對藥品進行預凍，之后在真空狀態下進行干燥。預凍溫度應低于產品共熔點10～20℃。如果預凍溫度過高，產品凍結不實，會出現噴瓶現象。預凍方法有速凍法和慢凍法，速凍法就是在產品進箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內，這樣急速冷凍，形成細微冰晶，制得產品疏松易溶。慢凍法形成結晶粗，但有利于提高凍干效率。

4.2升華干燥

在整個凍干的過程中，如果對升華干燥控制不好，就可直接影響制品的外觀和質量。升華干燥法有兩種，一種是一次升華法，另一種是反復預凍升華法。一次升華法：此種升華法適用于共熔點-10℃～-20℃的制品，先將處理好的制品溶液在干燥箱內預凍至低共熔點以下10～20℃，同時將冷凝器溫度下降至-45℃以下，啟動真空泵，通過擱置板下的加熱系統緩緩加溫，溫度逐漸升高至約-20℃，藥液中的水分就可升華，最后可基本除盡，然后轉入再干燥階段。如果升華供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。反復冷凍升華法適用于某些熔點較低，可速凍到-45℃左右，然后將制品升溫如此反復處理，使制品晶體結構改變，此方法適合處理一些難于凍干的產品。

4.3解析干燥

經過升華干燥之后，制品中還有少部分水仍殘留在制品中，需要進一步解析干燥。該階段的評價主要表現在對溫度、壓強及干燥時間的調控方面。產品允許的最高溫度根據制品性質確定，如0℃、25℃等。干燥過程中熱量供給不足、真空度不夠、冷凝器溫度偏高均可造成含水量偏高。

4.4凍干操作的要點

在冷凍過程中，為了確保將蒸汽從產品中去除，藥品層不宜高于2cm。凍干的理想溫度范圍為-20℃至-40℃。由于大多數藥品都要求含有較低的殘留水分，因此為了確保較低的殘留水分，冷凝器的終點溫度必須低。在生產中，應密切關注擱板溫度、品溫、冷凝器溫度、真空度等的變化，確保其符合相關要求。凍干過程應按照產品的凍干工藝曲線進行凍干，各關鍵控制點的數據應與凍干工藝曲線接近。產品的灌裝、半加塞，凍干過程中制品處于未完全密封狀態下的轉運，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態下的轉運。

5.貯藏

制劑貯藏時的穩定性問題通常是評價制劑好壞的重要指標，為保證制劑的貯藏穩定性，應從制劑的含水率、貯藏溫度和相對濕度、貯藏形式等方面加以控制。貯藏溫度高，制品將出現塌陷，表面皺縮。注射用無菌粉末越干燥，越易長期保存。為防止制劑回潮、染菌或變質，須對制品抽真空或通人氮氣，然后進行封口或加塞保存。

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