再談糖化血紅蛋白

居 漪

(上海市臨床檢驗中心，上海200126)

隨著世界經濟的發展、生活方式的改變、生存環境的變化、社會的老齡化、醫療保健服務的進步，使得慢性非傳染性疾病(noninfectious chronic disease，NCD)的發病率和患病率逐年上升，同時也導致醫療費用逐年增加，給個人、家庭和社會均帶來了沉重的負擔。糖尿病的慢性高血糖癥會造成患者的長期損害、機能障礙、多種器官衰竭。因糖尿病而死亡已成為僅次于心血管疾病和癌癥的第三大死亡原因。

目前，根據國際糖尿病聯盟(the International Diabetes Federation，IDF)的報告[1]，2013 年全世界糖尿病患者有3.82億(占世界成人人口的8.3%)，其中未診斷患者有1.75 億(占 46%)，有510萬患者死亡;糖尿病的治療費用達5 480億美金(占世界總醫療費用的11%);預計到2035年，全世界的糖尿病患者將達到5.92億(占世界成人人口的11%)。根據中國糖尿病協會(Chinese Diabetes Society，CDS)的報告[2]，2013 年我國糖尿病患者數已達9 840萬(20～79歲)，其中未診斷患者有5 323.8萬，有127.1萬患者死亡;平均每人用于治療糖尿病的醫療費用為333美金。我國的糖尿病患者人數位列世界之首，印度次之(6 510萬)，美國第三(2 440萬)。糖尿病已然成為世界性的公共衛生問題。

一、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)與糖尿病

理想的診斷指標應兼顧實驗室檢測方法和生物體內的變化狀態。對于糖尿病的診斷，實驗室傳統的檢測項目為空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)。目前，糖尿病診斷采用的是世界衛生組織(World Health Organization，WHO)1999年推薦的標準，其采納了美國糖尿病協會(American Diabetes Association，ADA)1997年建議的診斷切點[3]:FPG≥7.0 mmol/L、2 h 血糖(2 h postprandial glucose，2 hPG)≥11.1 mmol/L。但這些方法診斷糖尿病受較多因素影響:(1)血糖反映的是急性糖代謝水平，由于個體內和個體間的生物學變異均較高[4](表1)，導出的檢測允許總誤差較大，而大的偏移必然會給臨床診斷帶來大的不確定性;(2)由于葡萄糖酵解的影響，實驗室檢測前誤差較大;(3)OGTT操作復雜，臨床實施比較困難，患者依從性較差。

表1 生物學變異和期望規范

糖尿病對患者的損傷以及慢性并發癥的出現是一個長期的連續過程，因此僅用個體一個檢測“點”的血糖水平進行診斷和管理糖尿病，不足以客觀地反映患者狀況，無法起到全面監控、減緩并發癥的出現。

為此，業界專家積極找尋應對的方案，探索新的診斷方法和指標。兩個堪稱里程碑式的糖尿病流行病調查——英國前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study，UKPDS)[5]和美國糖尿病控制和并發癥試驗(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)[6]分別從 20 世紀 70年代和80年代起進行了近10年的研究，將最早由RAHBAR[7]于20世紀60年代發現的HbA1c作為糖尿病控制的一個重要指標。UKPDS和DCCT的研究結論是一致的:通過治療，控制平均血糖水平，控制HbA1c可以有效地治療糖尿病，大大降低如視網膜疾病、腎病和神經病變等并發癥的發生率和嚴重性;任何糖尿病終點事件發生率都隨著HbA1c的增加而增加[6，8]。HbA1c以其較傳統血糖檢測的優勢[9](表2)及糖尿病診治中的重要作用在臨床上得到了越來越廣泛的應用。2010年，ADA頒布的《2010年糖尿病診療指南》和其同期發布的《糖尿病診斷和分類》中均正式確定將HbA1c作為糖尿病診斷的一種方法，診斷切點為≥6.5%[10]。

表2 與FPG和2hPG相比HbA1c檢測的優勢

二、HbA1c的實驗室檢測

(一)HbA1c概述

人全血中的血紅蛋白由HbA(ααββ，95% ～97%)、HbA2(ααδδ，2.5% ～3.0%)和 HbF(ααγ γ，0.5% ～1.0%)組成。HbA 中約 90%為非糖化血紅蛋白(HbA0)，5% ～8%為糖化的血紅蛋白(HbA1)。HbA1由與果糖-1，6-二磷酸結合的HbA1a1(1.6%)、與葡萄糖-6-磷酸結合的 HbA1a2(0.8%)、與其他碳水化合物結合的HbA1b和與葡萄糖結合的HbA1c(5%)4種成分組成。對HbA1c與糖尿病關聯的研究已超過了30年。

目前，根據國際臨床化學與醫學實驗室聯盟(the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC)命名、特性和單位委 員 會 (Nemenclature，PropertiesandUnits，C-NPU)公布的定義:HbA1c化學結構通常為具有一個特定六肽的血紅蛋白分子，是葡萄糖和血紅蛋白β鏈N-端纈氨酸(βN-1-去氧果糖基血紅蛋白)的一個穩定加合物[11]。在人體內，葡萄糖和血紅蛋白β鏈N末端纈氨酸氨基之間進行非酶促反應，先形成不穩定的希夫堿(Schiff base)，然后緩慢地重排，形成穩定、不可逆的氨基酮。HbA1c與紅細胞的生存有關，其合成速率與生命周期平均為120 d的紅細胞的糖化量成正比函數關系。因此，在臨床上它代表了最近2～3個月平均血糖水平的控制程度。HbA1c是非均一的物質，可與葡萄糖結合的位點有β-N-Val-1(IFCC定義的HbA1c化學結構)、α-Lys-16、β-Lys-66、β-Lys-17、α-N-Val-1、α-Lys-7和 β-Lys-120。現有的各種檢測方法根據可捕捉的物質不同，其被測量(measurand)也不同。因此，對HbA1c分析物的定義極其依賴于檢測方法的原理。目前，臨床實驗室常規使用的HbA1c檢測方法達30多種[12-13]，見表3。

表3 HbA1c常規檢測方法

所有常規檢測方法的被分析物(HbA1c)都是由廠商自我定義的，實際HbA1c檢測值各不相同。由于受各種干擾如紅細胞生存期的改變、變異血紅蛋白、黃疸和高脂血癥、乙酰化血紅蛋白、氨基甲酰化血紅蛋白等的影響，導致HbA1c值出現假性升高或降低，所以所有檢測方法均存在非特異性，且影響了HbA1c值評估患者平均血糖濃度的準確性。因此，HbA1c檢測的標準化和質量管理顯得尤為重要。

(二)臨床決策與檢測性能

大部分臨床專家建議患者連續2次HbA1c檢測結果的差異＞0.5%(或5 mmol/mol)為臨床上有顯著改變，需要進行治療方案的調整。這主要考慮了ADA根據患者的視網膜病變患病率確定了 HbA1c的診斷切點為≥6.5%。DCCT和UKPDS降低并發癥風險的治療目標為≤7%。2005年，IDF發布的糖尿病指南[14]中推薦當HbA1C＞7.5% 時考慮使用胰島素治療等臨床數據后，臨床對實驗室的檢測性能提出了要求。這個“臨床上有顯著性改變的值”被稱為參考變化值(reference change value，RCV)[15]，可以通過公式進行分析，式中CVA為方法不精密度，CVw為個體內生物變異，Z=1.96(P ＜0.05)。

采用最新的研究[16]得出的 CVw為 0.8%(DCCT)，通過計算得到＜2.4%的CVA就是區分HbA1c7.0%和6.5%所必需的分析性能。換言之，實驗室使用了精密度＜2.4%的檢測方法(或產品)，那么2次檢測結果的差異真正反映了患者健康狀況發生了改變，而不是因選用的檢測方法不精密造成的誤差。

為了滿足臨床決策需求，國際上對HbA1c的檢測性能提出了控制標準，室內不精密度＜2%，室間不精密度 ＜3.5%[17]。美國臨床病理協會(College of American Pathologists，CAP)組織的室間質評對評價實驗室合格標準采取了“逐年精進”的方法，允許總誤差2005年為靶值±15%、2008年為±12%、2009年為±10%、2010年為±8%、2011 年為 ±7%[18]，2013 年和 2014 年達到了±6%。這意味著對HbA1c產品質量以及實驗室檢測質量保證均提出了更高的要求。

三、HbA1c的國際標準化

HbA1c的檢測方法涉及層析技術、電泳技術、免疫技術、生化(酶學)技術、快速檢測技術。不同檢測方法的結果存在明顯差異，建立參考(參比)系統，從源頭上進行管理和控制勢在必行。由此，國際上兩大HbA1c標準化組織應運而生。1993年，美國臨床化學協會(American Association for Clinical Chemistry，AACC)率先成立分委會進行HbA1c標準化工作，目標是校準實驗室檢測方法和指導室間質評活動。1996年建立的美國國家糖化血紅蛋白標準化計劃(National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)[19]由執行委員會和參考實驗室網絡組成。由1個管理核心通過核心實驗室(central primary reference laboratory，CPRL)、一級實驗室(primary reference laboratory，PRL)、二級實驗室(secondary reference laboratory，SRL)組成的參比實驗室網絡用新鮮血樣品比對來評估臨床實驗室和廠商的檢測方法間的偏差，以降低室間差異，使臨床實驗室的檢測結果與DCCT的實驗結果聯系起來。至2015年1月，全世界有150家臨床實驗室通過了NGSP的水平1和水平2實驗室認證[20]。

NGSP采用的陽離子交換色譜法有著其眾所周知的局限性，如受HbF和變異血紅蛋白等因素干擾，但由于該方法有著長期穩定的優點，因此仍將其作為參比方法。該方法無法實現歐洲議會和理事會在體外診斷醫療器械(in vitro diagnostic medical device，IVD MD)98/79/EC指令中提出的臨床實驗室檢測結果計量學溯源的要求，而早在1995年IFCC開啟的國際糖化血紅蛋白標準化計劃，目標就是為HbA1c這個糖尿病診治的“金指標”建立一套符合計量溯源規范的參考系統。IFCC HbA1c工作組研究了參考方法[21]，研制了參考物質[22]，并建立了參考實驗室網絡。在建立的實驗室網絡中，用推薦的高效液相/電霧化質譜(high performance liquid chromatography/mass spectrometry，HPLC-MS)或高效液相/毛細管電泳(high performance liquid chromatography/capillary electrophoresis，HPLC-CE)參考方法檢測，用研發的純度達98%的HbA1c和HbA0進行校準，其結果可以溯源至SI單位(mmol/mol)，室內變異系數(coefficient of variation，CV)為 0.47% ～2.07%，室間CV為1.35% ～2.27%。IFCC HbA1c工作組的另一項重要任務是將IFCC參考方法與NGSP、日本糖尿病協會(Japanese Diabetes Society，JDS)/日本臨床化學協會(Japanese Society for Clinical Chemistry，JSCC)和瑞典制定的國家參考系統進行HbA1c方法學比對研究，建立相關線性回歸模型[23]。該結果在經過了6年的跟蹤研究后被證明是穩定和可靠的[24]。通過轉換方程(也被稱作“金標準方程”):NGSP(%)=0.091 5 IFCC(mmol/mol)+2.15，實現 IFCC 的 mmol/mol單位與NGSP百分數(%)單位的互相轉換。

目前，NGSP參考實驗室的1家 CPRL、1家PRL和4家SRL同時也是IFCC網絡實驗室[25-26];IFCC提供參考品定期校準NGSP方法，NGSP的靶值可以直接溯源至IFCC一級參考方法的賦值[18]。IFCC與NGSP兩大工作組正協同工作推進HbA1c的標準化，制定質量標準，推行臨床實驗室和廠商認證，指導組織室間質評，使各種方法結果具有可比性、實現溯源性。IFCC和NGSP認證方法比較見表4。

表4 IFCC和NGSP認證方法比較

國際標準化工作對規范、提高HbA1C檢測質量是卓有成效的。CAP組織的2014年第2次質評結果顯示[27]，用靶值±6%允許總誤差標準評價全球3 000多家參加調查的實驗室，3個樣品符合率＞93.5%;有90%的實驗室使用的方法組CV≤3.5%;每個樣品總體CV≤3.6%。先前報道了[18]2000年至2010年總體CV從7%降至4%，2010年至今依然穩定在＜4%(除2012年HbAS樣品外)。

基于標準化工作的成效，IFCC、ADA、歐洲糖尿病研究學會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)、IDF以及國際兒科與青少年糖尿病協會(the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes，ISPAD)在 2007 年和2010年分別達成了國際共識聲明[28-29]，內容主要包括:(1)HbA1c結果實現全球標準化，包括參考系統和結果報告;(2)IFCC參考系統是進行HbA1c測定標準化的唯一有效系統;(3)HbA1c以IFCC(mmol/mol)和推斷的NGSP(%)單位報告，使用 IFCC-NGSP轉換方程。在此基礎上，IFCC啟動了HbA1c整合計劃，其目的是在IFCC及其成員和HbA1c的臨床使用者之間建立關聯，在HbA1c已標準化至IFCC參考方法的前提下，使臨床上科學、合理地運用HbA1c報告方式。目前，澳大利亞以及大部分歐洲國家已開始使用mmol/mol單位報告結果。

在2010年ADA將HbA1c列入診斷指南后，2011年1月，WHO在《應用糖化血紅蛋白診斷糖尿病》的咨詢報告[30]中指出:在 HbA1c的測定有嚴格的質量控制保證并能溯源至一個國際標準化參考體系，并且不存在干擾其測定結果準確性的情況下，HbA1c可以作為糖尿病的診斷實驗，并推薦HbA1c≥6.5%為診斷切點。

為配合標準化工作，2011年，美國臨床生化科學院(theNationalAcademyofClinical Biochemistry，NACB)發布的《糖尿病診療實驗室檢測指南和建議》[17]強調IVD廠商應使用IFCC參考方法校準檢測方法并提供可溯源至IFCC參考方法的證明。

四、HbA1c國內標準化現況和展望

在我國，對HbA1c的臨床意義的認識及檢測規范的制定均落后于發達國家。據文獻報道[31]，2007年參加衛生部臨床檢驗中心組織的室間質評的257家臨床實驗室室間CV高達20%～30%，2011年下降到6% ～9%，但仍比CAP同年的調查結果高1倍以上。為了規范糖尿病的臨床診治和實驗室診斷，2010年，中華醫學會檢驗分會發布了《糖尿病診斷治療中實驗室檢測項目的應用建議》[32]。

2010年3月，由中華醫學會科普部牽頭，在中國醫院協會臨床檢驗管理專業委員會的協作下，啟動了《中國糖化血紅蛋白教育計劃》項目，其目的就是強化和提高臨床醫護人員對HbA1c在糖尿病管理、診斷、篩查中的重要性的認識，推動HbA1c檢測的標準化工作，從而使HbA1c這個“金指標”能夠真正有效地應用到臨床中。目前，第2個3年計劃正在進行中，希望以循證醫學為依據，促進HbA1c在我國糖尿病管理中的廣泛和正確使用，加速HbA1c檢測方法的標準化進程[33]。

《中國糖化血紅蛋白教育計劃》開展至今已有5年，但鑒于 HbA1c檢測在我國尚不普遍，檢測方法的標準化程度不夠，測定 HbA1c的儀器和質量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標準的要求。CDS頒布的2013年版《中國2型糖尿病防治指南》[34]中仍不推薦在我國采用 HbA1c診斷糖尿病。但對于采用標準化檢測方法，并有嚴格質量控制，HbA1c參考區間在4.0% ～6.0%的醫院，HbA1c≥6.5%可作為診斷糖尿病的參考。在2012年發布的衛生行業標準《糖尿病篩查和診斷》中也暫不推薦將HbA1c檢測作為糖尿病的診斷方法[35]。

雖然HbA1c目前尚未作為診斷指標列入我國的糖尿病指南，但近5年來我國HbA1c標準化工作的推進速度正在不斷加快，成績也是有目共睹的。在參考系統建設方面，我國目前已有3家實驗室被IFCC正式接受成為HbA1c一級參考實驗室，2011年上海市臨床檢驗中心(Shanghai Center for Clinical Laboratory，SCCL)第一個通過了認可，緊接著衛生部臨床檢驗中心(the National Center for Clinical Laboratory，NCCL)和北京市臨床檢驗中心(Beijing CenterforClinicalLaboratory，BCCL)分別于2013年和2014年通過認可。NCCL研制出了HbA1c國家一級標準物質。作為能力驗證的組織者，NCCL和SCCL分別于2012年和2013年通過了中國合格評定國家認可委(China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS)ISO 17043 認可[36]，采用國際標準進一步規范質評工作，推出了“HbA1c正確度驗證計劃”，發放用IFCC參考方法賦值的全血調查品，評價實驗室檢測結果正確性，提高檢測質量。

在管理上，國家食品藥品監督管理局組織編寫的醫藥行業標準《糖化血紅蛋白分析儀》、NCCL組織編寫的衛生行業標準《糖化血紅蛋白實驗室檢測指南》正在討論修改中，標準明確了IVD產品質量和實驗室檢測規范，頒布后將產生更積極的推動效應。

在上海，2007年的1次抽樣調查結果顯示[37]，HbA1c值約為 6% 的樣品，實驗室間 CV 高達8.1% ～19.8%，SCCL隨之通過制定標準、發放合適的質控品做室內質控、開展室間質評及強化人員培訓等手段，對整個上海地區的實驗室HbA1c檢測質量進行全面的質量管理。從2012年起，質評樣品采用參考方法賦值的全血樣品評價結果的正確性。經過3年的努力，參評實驗室的總體合格率從70%提高到90%，其中二級甲等以上醫院達到98.7%;每個樣品總體CV穩定在＜4.5%，整體指標與CAP質評結果一致，但個別方法性能仍不達標，如低壓液相方法、POCT方法[38-39]。

展望未來，日益增加的國產試劑管理問題、基層醫院檢測規范問題以及業界爭論較多的是參照NGSP做實用的“一致性”還是跟著IFCC做嚴謹的“正確性”，這些都需要我們去努力探索。相信只要團結協作，必將開創出我國自己的HbA1c標準化之路，為糖尿病篩查、診斷、血糖控制和療效觀察提供準確、有效的檢測結果，更好地為臨床醫生和糖尿病患者服務。

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