多中心非干預前瞻性開放的3000例苦碟子注射液應用情況及不良反應集中監測

于 倩，趙阿娜，付秀娟（.吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 00；.長春市中心醫院藥學部，吉林 長春 00；.吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 004）

多中心非干預前瞻性開放的3000例苦碟子注射液應用情況及不良反應集中監測

于 倩1，趙阿娜2，付秀娟3（1.吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033；2.長春市中心醫院藥學部，吉林 長春 130021；3.吉林大學第二醫院藥學部，吉林 長春 130041）

目的：吉林地區7家醫院對苦碟子注射液上市后的安全性進行再評價，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用多中心非干預前瞻性集中監測的方法，觀察2012年6月 – 2014年3月3000例應用苦碟子注射液的患者，對藥物的臨床應用及不良反應情況進行分析。結果：使用苦碟子注射液的患者年齡主要分布在40 ～ 80歲，與苦碟子注射液的藥理作用相關；有26.83%的患者為超劑量用藥，雖未引起不良反應，仍應予以重視；功能主治符合藥品說明書；停藥原因比較明確，有1例死亡病例與患者年齡及疾病進程有關；在3000例患者中發生3例不良反應，不良反應發生率為0.1%。結論：應加強苦碟子注射液的臨床合理應用及不良反應監測，避免超劑量用藥；初步建立一套中藥注射劑安全性再評價模式，供今后的實踐工作予以借鑒。

苦碟子注射液；安全性；評價；前瞻性集中監測；不良反應

苦碟子注射液藥理研究表明，其具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、增加纖溶酶活性、促進血栓溶解、擴張血管、降低血管阻力、增加腦、心血流量等作用[1]。其臨床應用已有12年，功能主治為活血止痛、清熱祛瘀。用于瘀血閉阻的胸痹，證見：胸悶、心痛，口苦，舌暗紅或存瘀斑等。適用于冠心病、心絞痛見上述病狀者，亦可用于腦梗死者。本研究采集了吉林地區7家醫院苦碟子注射液的相關數據并進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文資料來源于吉林地區7家醫院2012年6月–2014年3月的3000例神經內科、心血管內科、中醫科住院患者，其中吉林大學第一醫院41例；吉林大學第二醫院513例；吉林大學中日聯誼醫院1179例；長春市中心醫院995例；吉林省人民醫院50例；白山中心醫院99例；吉林大學第四醫院123例。

1.2 方法

1.2.1多中心非干預前瞻性集中監測 采用多中心非干預前瞻性集中監測的方法觀察在此期間的3000例住院患者，對苦碟子的應用情況及不良反應（ADR）進行分析。該方法是指多個中心在一定的時間、一定的范圍內對某一醫院內所發生的不良反應及藥物應用情況作詳細記錄，分析不良反應發生率并討論其危險因素。目前，有關苦碟子注射液的統計和分析主要來源于自發呈報系統，對不良反應信號的產生和評價工作帶來阻礙[2]。應用集中監測方法可以彌補其不足，收集到的不良反應信息更加全面，針對性強，準確性高，可根據收集到的臨床資料對不良反應進行關聯性評價；可根據不良反應的發生與臨床使用，判斷不良反應的影響因素[3]。因此采用集中監測的方法進行研究，流程詳見圖1。

1.2.2入選及排除標準 （1）神經內科、心血管內科和中醫科使用苦碟子注射液的住院患者納入觀察對象，填寫篩選卡；排除不在研究單位使用苦碟子注射液患者，精神異常患者，不符合說明書適應證、注意事項、疾病人群的患者。（2）出現藥品不良反應，懷疑不良反應與苦碟子病例組有關的患者納入病例組。（3）未出現藥品不良反應，與病例組同期（±7 d）使用苦碟子注射液，原患疾病與病例組的相同或相似，可納入病例對照組。

圖1 醫院集中監測流程圖Fig 1 Flowchart of hospital centralized monitoring

1.2.3統計學處理 2014年3月將多中心整理的數據匯總到吉林大學中日聯誼醫院進行統計分析，建立Epidata數據庫，并將篩選卡中使用該藥的科室、登記號、患者姓名、性別、年齡、病程、診斷、過敏史和苦碟子注射液的用藥天數、劑量、溶媒、用藥目的、合并用藥以及停用原因等相關信息錄入其中，數據庫得到的各項數據用SPSS20.0軟件進行分析。

2 結果

2.1 患者年齡

3000例患者各年齡段構成比如圖2所示，平均年齡是（60.82±13.73）歲。

圖2 患者年齡分布圖Fig 2 Age distribution chart of the patients

2.2 苦碟子注射液使用情況

2.2.1使用科室分布 本次觀察到使用苦碟子注射液的科室為心血管內科、神經內科、中醫科，病例數分別為1676例、1224例、100例。

2.2.2使用劑量與溶媒 患者均采用靜脈滴注的給藥方式，苦碟子使用劑量為40 mL的有2195例患者，占總人數73.17%，其余的使用劑量均為50 mL；溶媒使用情況詳見表1，有67.10%的患者溶媒使用量為250 mL的0.9%氯化鈉注射液，基本符合說明書推薦的給藥方式和用法用量；苦碟子使用劑量為50 mL以及溶媒量低于250 mL的為超說明書用藥情況，臨床應用時應予以重視。

表1 苦碟子注射液溶媒使用情況Tab 1 The solvent utilization ofKudieziinjection

2.2.3用藥天數 苦碟子注射液14 d為一個療程，患者平均用藥（8.23±6.76）d，具體情況詳見表2。

表2 苦碟子注射液用藥天數情況Tab 2 Statistics of utilization days aboutKudieziinjection

2.2.4停藥原因 苦碟子注射液的停藥原因主要有：出院（1869例）、好轉（872例）、療程結束（128例）、換藥（101例）、不良反應（3例）、死亡（1例）、其他原因（26例）。

2.3 聯合用藥情況

多中心統計的3000例患者多數伴有其他原患疾病，如高血壓、冠心病等，因此苦碟子注射液在臨床應用過程中常與其他藥物聯合使用，其中2915例患者采用聯合用藥的形式，主要的聯合用藥情況見表3。

表3 聯合用藥分布情況Tab 3 Distribution of drug combination

2.4 不良反應監測

多中心調查的3000例患者中，有3例在用藥期間出現不良反應（表4），其中2例是說明書中提及的不良反應，1例說明書中未提及，無嚴重不良反應病歷報告。3例病歷報告中，均是用藥2 d內發生ADR。原患疾病主要為缺血性腦血管病、眩暈綜合征、高血壓3級、高膽固醇血癥等。

3 討論

3.1 臨床應用情況分析

苦碟子注射液的使用患者多為中老年人，年齡集中在40 ～ 80歲之間，性別比例接近1∶1；其藥理作用為：擴張冠脈血管，改善心肌血氧供應，增加纖維蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成[4]。3個臨床科室使用苦碟子注射液的主要目的均為改善循環、抑制血小板聚集，治療冠心病、心絞痛等病癥，結果顯示苦碟子注射液的應用基本符合藥物功能主治和適應證。有805例患者為超劑量用藥，使用劑量為50 mL，雖然未引起不良反應，但仍需規范用藥劑量，以達到安全用藥的目的；有87.16%的患者用藥天數為1 ～ 14 d，謹遵醫囑，其中用藥時間較長的患者多為病情反復的中老年人；停藥原因基本明確，其中1例死亡原因可能與患者年齡較大，并患有多種疾病，與疾病進展有關，非使用苦碟子注射液造成。

3.2 不良反應情況分析

中藥注射劑不良反應的判定，依照《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[5]的標準， 3000例患者發生3例不良反應，發生率為0.1%，屬偶見范疇，主要表現為左上肢腫脹、皮疹、呼吸困難，且癥狀不需要特殊處理，停藥后即自行恢復，其中皮疹、呼吸困難為說明書中已知的不良反應，左上肢腫脹在說明書中未提及。文獻[6]指出，由靜脈注射給藥途徑所引起ADR的占78.56%，因此苦碟子注射液的3例不良反應與給藥途徑的關系有待于進一步研究。由圖1可知，發生ADR的患者均為中老年人，這可能與其聯合用藥較多，損傷肝腎功能，使體內藥動學參數改變，血藥濃度維持在一個較高水平，促使中樞神經系統對多種藥物敏感性增高有關。有學者認為老年人ADR發生率為中青年的25倍[7]。藥品不良反應監測是醫院藥學服務的一項重要內容，臨床藥師應積極參與患者用藥的跟蹤調查，加強ADR的宣傳，使全體醫務人員掌握ADR的相關知識，促進ADR監測工作更好的開展，以確保臨床安全、 有效、合理的用藥[8]。

表4 苦碟子注射液不良反應發生情況Tab 4 Adverse reactions ofKudieziinjection

3.3 病例組與對照組的確定

病例與對照組匹配，要求對照組病例在某些因素或者特征上與原病例保持一致，目的是對兩組進行比較時可以排除匹配因素的干擾[9]，本次采用的為1∶R配比，根據前期小樣本實驗觀察，該藥不良反應發生率低，所以為每個病例選擇4個對照，可同時研究不良反應的發生與多種因素之間的關系，為后續的研究提供數據支持。

總之，通過文獻檢索發現，國內關于苦碟子注射液的研究主要是其某種療效或不良反應分析情況，尚未有對于苦碟子注射液多中心非干預前瞻性開放的臨床安全性研究。吉林地區7家醫院采用多中心前瞻性的方法對苦碟子注射液的應用情況及不良反應進行集中監測，能夠更真實、更客觀的評價上市后藥品的安全性。集中監測方法可以彌補自發呈報系統的不足，統計特定藥物在特定范圍、時間或地點內的不良反應發生率，數據真實可靠，具有參考性。通過此次觀察，結合2010年國家中醫藥管理局發布的《中成藥臨床應用指導原則》[10]，為臨床應用提供安全、合理的參考信息，初步形成一套中藥注射劑安全性再評價模式，供今后的實踐工作予以借鑒。

[1] 戴錦娜，尹然，陳曉輝，等.苦碟子化學成分和藥理作用研究進展[J].西北藥學雜志，2006，21（2）：94-96.

[2] 王丹，沈璐.藥品不良反應主動監測的方法與我國的應用[J].中國藥物評價，2012，29（1）：85-87.

[3] 楊軍.丹紅注射液四種上市后安全性評價方法的比較研究[D].鄭州：鄭州大學，2011.

[4] 王彩霞，趙強.苦碟子注射液的藥理作用[J].實用藥物與臨床，2005，8（5）：43-45.

[5] 衛生部藥品不良反應監測中心.藥品不良反應報告和監測管理辦法[S].2004.

[6] 郭代紅，陳超，馬亮，等.2009 – 2013年軍隊醫院67 826例藥品不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測，2014，11（5）：300-304.

[7] 陳象青，方焱，陳禮明，等.關于中藥注射劑及其安全性的思考[J].醫學與哲學，2009，30（2）：80-81.

[8] 陳靜芬.我院270例藥品不良反應報告分析[J].中國藥物應用與監測，2010，7（1）：40-42.

[9] 呂曉珍，詹思延.第四講：病例對照研究[J].中國循證兒科雜志，2009，4（5）：463-466.

[10] 衛生部.國家中醫藥管理局文件.中成藥臨床應用指導原則[S].國中醫藥醫政發[2010]30號.

Application analysis and adverse reactions centralized monitoring of 3000 cases Kudiezi injection by non-intervention prospective multicenter open study

YU Qian1, ZHAO A-na2, FU Xiu-juan3(1. Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China; 2. Department of Pharmacy, the Central Hospital of Changchun, Changchun 130021, China; 3. Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

Objective:To re-evaluate the post-marketing safety of Kudiezi injection in seven hospitals of Jilin area, and provide references for the clinical use of drugs.Methods:Using the prospective centralized monitoring method of non-intervention in multicenter, 3000 cases used Kudiezi injection were observed from June 2012 to March 2014, the clinical application of the drug and the adverse reactions were analyzed.Results:The patients were mainly in the 40 – 80 years old, which was associated with the pharmacological effects of Kudiezi injection. About 26.83% of the patients were overdose use of drugs, although no adverse reaction was found in those patients, overdose use of drugs should be paid attention to. Indications of the drug comply with the package insert and the compare the reasons for withdrawal of drug were clear. One death case was associated with disease progression and advanced age; three cases of adverse reactions occurred in 3000 cases of patients, adverse reaction rate was 0.1%.Conclusion:Reasonable clinical application of Kudiezi injection should be strengthened, such as avoiding overdose use of drug, strengthening the monitoring of adverse reactions and reducing the incidence of adverse reactions. The safety re-evaluation model of traditional Chinese medicine injection was initially established, which can provide experience for future practice.

Kudiezi injection; Safety; Evaluation; Prospective centralized monitoring; Adverse reaction

R969.3

A

1672 – 8157(2015)03 – 0167 – 04

2014-12-22

2015-03-18）

吉林省食品藥品安全監測中心項目（2012）科技字（3193）號

付秀娟，女，主任藥師，主要從事醫院藥學及藥事管理工作。E-mail：fxj462003@163.com

于倩，女，主任藥師，主要從事醫院藥學及藥事管理工作。E-mail：819389186@qq.com