抗真菌藥物的TDM文獻計量分析

曹 江，白 艷，王 冬，江學維，王 瑾，王 睿，王 昆（.解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 0085；.解放軍總醫院藥材處，北京 0085；.解放軍總醫院醫療處，北京 0085）

·文獻計量學·

抗真菌藥物的TDM文獻計量分析

曹 江1，白 艷1，王 冬2，江學維1，王 瑾1，王 睿1，王 昆3（1.解放軍總醫院藥物臨床研究中心，北京 100853；2.解放軍總醫院藥材處，北京 100853；3.解放軍總醫院醫療處，北京 100853）

目的：全面了解抗真菌藥物治療藥物監測的研究進展，為臨床合理應用抗真菌藥物提供參考，確保患者用藥安全。方法：英文檢索PubMed、Embase、Web of Science數據庫；中文檢索SinoMed關于抗真菌藥物的治療藥物監測的文獻，檢索時間為1985年 – 2014年。利用EndNote X5及人工雙重進行分類整理，用Excel表對最終納入的文獻建立評價數據庫。分析文獻發表的年代、作者、期刊、影響因子、研究機構、被引頻次和研究方法，歸納文獻涉及抗真菌藥物與處理措施。結果：共檢索出英文文獻359篇，中文29篇。英文數據庫檢出文獻：PubMed 76篇，Embase 224篇，SCI 59篇；中文數據庫檢出文獻：SinoMed 29篇。經EndNote X5和雙人手工去除重復文獻，按入排標準，最終得到226篇文獻。其中，英文文獻220篇，中文文獻6篇。2004 – 2014年文獻量增加較快，近年來隨著抗真菌藥物的廣泛應用，抗真菌藥物的治療藥物監測也逐漸引起重視。納入研究的文獻類型有論著、綜述、回顧性分析、病例分析、會議等。結論：由于抗真菌藥物在臨床應用過程中存在個體差異大和聯合用藥時易出現不良反應等情況，國內外已對抗真菌藥監測加大了關注度。

抗真菌藥物；治療藥物監測；計量分析

近年來隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑、皮質激素等藥物的廣泛應用，真菌感染的機率逐漸增加。抗真菌藥物諸如兩性霉素B、唑類藥物的使用頻率不斷增加，由于常出現嚴重不良反應給臨床治療帶來了極大的困難。影響抗真菌藥物治療效果的因素很多，臨床一般根據藥物的類型和劑量選擇用藥，事實上部分抗真菌藥物藥動學參數具有可變性，也可能受合并用藥影響發生相互作用，因此都有導致治療失敗和毒性的可能。目前有研究表明[1]：部分抗真菌藥物的血藥濃度與療效和毒性密切相關。為了避免患者個體用藥差異或血藥濃度超出安全范圍而引起不良反應，應對這些抗真菌藥物進行治療藥物監測（TDM）。本文運用文獻計量學的方法，分析抗真菌藥物的治療藥物監測，以優化給藥劑量，確保治療的有效性和安全性，為臨床治療真菌感染提供合理的用藥方案。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“Antifungal drugs”、“TDM”、“Bibliometric analysis”為英文檢索詞檢索PubMed、Embase和SCI英文數據庫。以“抗真菌藥”、“治療藥物監測”、“計量分析”為檢索詞檢索SinoMed中文數據庫，檢索的時間：1985年– 2014年9月。文獻納入標準：論著、回顧性分析、會議、綜述、病例分析等。文獻排除標準：與研究抗真菌藥物的治療藥物監測無關的文獻，包括媒體報道、信件類等文章。

1.2 評價內容

對文獻的外部特征進行分析，包括文獻的總體分布、發表年代、發文量前10位的期刊、被引頻次前5位的文獻。分析內容包括抗真菌藥物的種類、感染、治療藥物監測。所得文獻利用EndNote X5軟件進行分類整理，結合人工檢查和糾錯，去除重復文獻。然后利用Excel表格錄入數據統計分析。

2 結果

2.1 抗真菌藥物的TDM文獻檢索整體情況

共檢索出英文文獻359篇，中文29篇。英文數據庫檢出文獻：PubMed 76篇，Embase 224篇，SCI 59篇；中文數據庫檢出文獻：SinoMed 29篇。

經EndNote X5和雙人手工去除重復文獻，按入排標準，最終得到226篇文獻。其中，英文文獻220篇，中文文獻6篇。抗真菌藥物的TDM研究文獻中，英文文獻發文量由多到少的文獻類型依次是：論著（133篇，占英文文獻量的60.5%），會議（44篇，20.0%），綜述（17篇，7.7%），病例分析（15篇，6.8%），回顧性分析（11篇，5.0%）。中文文獻發文量由多到少的文獻類型依次是：論著（2篇，占中文文獻量的33.3%）， 綜述（4篇，66.7%）。

2.2 抗真菌藥物的TDM文獻發表年代分布

文獻數量年代分布詳見圖1。抗真菌藥物TDM的研究文獻第1篇發表于1985年，此后20年增加緩慢，在2004 – 2005年出現了一次增高趨勢，可能與美國召開的國際治療藥物監測會議有關，也可能與2003年后藥品不良反應的發生增多有關。在2009 – 2014年增加較快出現了急劇上升的趨勢，這說明隨著對藥品不良反應研究的深入，人們加強了藥物監測。由文獻檢出量可以看出，國內研究抗真菌藥物的藥物監測文獻遠低于英文文獻。

圖1 抗真菌藥物的TDM文獻發表年代分布圖Fig 1 Distribution of published time of TDM of antifungal drugs

2.3 抗真菌藥物的TDM文獻載文期刊、第一作者和研究機構分布情況

抗真菌藥物TDM英文文獻載文量前十位的期刊及發文量與所占的比例分別為：《Therapeutic Drug Monitoring》（32篇，14.5%）；《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》（11篇，5.0%）；《Fundamental and Clinical Pharmacology》（9篇，4.1%）；《Clinical Microbiology and Infection》（6篇，2.7%）；《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》（6篇，2.7%）；《Journal of Pharmaceutical Sciences》（5篇，2.2%）；《Mycoses》（5篇，2.2%）；《Therapie》（5篇，2.2%）；《Clinical Pharmacokinetics》（4篇，1.8%）；《American Journal of Hospital Pharmacy》（4篇，1.8%）。

在英文文獻中被引用次數排名前五位的作者及文章如下：排在首位的Lundmark J（Serum concentrations of fluoxetine in the clinical treatment setting）討論了氟西汀在臨床上的血藥濃度，指出氟西汀存在內外消旋體，不同的消旋體對患者的治療效果不同，一般將外消旋體作為藥物治療監測的目標，根據藥物治療監測優化給藥方案，提高患者個體化治療的有效性，對評估患者的依從性有著重要的意義。其次是Berge M（Voriconazole pharmacokinetic variability in cystic fibrosis lung transplant patients）提出藥物治療監測的必要性，通常耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染的肺囊性纖維化（CF）肺移植患者無法使用多種抗真菌藥物，經過抗真菌藥物TDM確定VRE的定量濃度，肺移植患者可個體化治療。Miyakis S（Voriconazole concentrations and outcome of invasive fungal infections）對可能為侵襲性真菌感染的25例患者使用伏立康唑治療藥物監測數據進行分析，探討血峰、谷濃度之間的關系，伏立康唑TDM能夠使患者盡快達到穩定狀態，降低患者的死亡率。Ueda K（Monitoring trough concentration of voriconazole is important to ensure successful antifungal therapy and to avoid hepatic damage in patients with hematological disorders）在34例真菌感染的血液疾病患者接受治療中觀察TDM的作用。由于伏立康唑濃度在患者體內波動大，且劑量的疊加效果不恒定，研究發現，當伏立康唑濃度＞ 2 mg·L-1時，患者有較好的療效，而當濃度＞ 6 mg·L-1時，患者的肝酶易升高。所以，為提高藥效及避免副反應，使用伏立康唑期間應該執行TDM，使其血藥濃度保持在2 ～ 6 mg·L-1。Kohl V（Factors influencing pharmacokinetics of prophylactic posaconazole in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation）為了闡明在同種異體造血干細胞移植患者中預防性應用泊沙康唑對藥代動力學的影響因素，進行了TDM，發現患者年齡與腹瀉的發生率存在顯著影響，并因此提出醫生應根據患者年齡適當調整起始劑量。

在抗真菌藥物TDM英文文獻發文量中排名前五位的研究機構分別為：排名第一Division of Bacteriology，Department of Infectious Disease Control and International Medicine，Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences，Niigata，Japan；排名第二Central Research Division，Pfizer Inc. USA；排名第三Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences，Japan，and National Taiwan University Hospital，Taiwan，China；排名第四Department of Pediatrics，Baylor College of Medicine，Houston，USA；排名第五Disease Control and International Medicine，Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences，Niigata，Japan。對于研究機構的統計可以看出，在研究抗真菌藥物監測上，日本研究機構較多，屬于領先水平，對其研究也較為深入。

3 討論

3.1 三唑類抗真菌藥物TDM的重要性

三唑類抗真菌藥物藥動學個體差異大，如伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，其藥動學特征表明TDM具有重要作用。抗真菌藥物常使用的濃度測定方法有微生物法或HPLC法[2-3]，其中HPLC法由于靈敏度高，速度快，臨床應用更加普遍。

氟康唑的血藥濃度具有可預測性，且在腎功能正常的患者中呈現線性藥動學特征，因此無需進行常規血藥濃度監測。但在白血病、發燒、腎功能障礙的患者中，其表現出獨特藥動學特征，藥動學參數發生改變[4]。如Pai等[5]發現，77例非中性粒細胞減少患者中，55例生存者的劑量/MIC值（13.3±10.5）明顯比死亡者（7.0±8.0）高。因此，在這類特殊人群中需要對其進行血藥濃度監測。

伊曲康唑廣泛應用于治療條件性真菌感染，其口服制劑吸收個體差異大。許多研究表明伊曲康唑的濃度與療效之間有密切關系[6-8]。由于伊曲康唑的劑量與濃度相關性不大，人體吸收不規則等原因，無論是在真菌感染的預防還是治療中，口服制劑都需要進行TDM來指導臨床用藥。

伏立康唑血藥濃度個體差異大，其原因除了吸收差異還有藥物代謝的差異。有研究表明，在造血干細胞移植患者中，因藥物代謝個體差異而導致藥物谷濃度范圍從0.2 ～ 6.8 mg·mL-1不等[9]。伏立康唑藥效學研究已經證明血藥濃度與療效間的關系。如因曲霉菌感染而使用伏立康唑的患者中，AUC/MIC ＜ 25的患者中有52% ～ 60%獲得臨床療效，而AUC/MIC ＞32的患者中有80%獲得臨床療效[10]。此外，伏立康唑的血藥濃度還與藥物毒性作用相關。這些研究均表明，伏立康唑的血藥濃度具有高可變性，且其濃度與療效和安全性有很大關聯，因此對其進行TDM是很有必要的。

泊沙康唑是新型三唑類抗真菌藥物，其血藥濃度與療效之間具有相關性，藥動學亦存在個體差異。但是泊沙康唑的相關研究還不夠全面，因此需要對其TDM進行進一步研究。

3.2 抗真菌藥物臨床應用存在問題及TDM的必要性

2004 – 2014年抗真菌藥物發展較快，先后有三唑類、棘白菌素類藥物問世，但是抗真菌藥物品種相對較少，治療窗窄、安全性低，臨床合理應用也存在較多問題：（1）多數抗真菌藥物PK/PD特點不夠明確[11]。（2）大多數患者病情復雜，抗真菌藥物療效與患者的疾病及免疫力等有關。（3）在藥物血藥濃度與效應關系不確定的情況下，其血藥濃度很難代表不同組織中藥物濃度及產生毒性反應器官中的濃度。雖然許多抗真菌藥物藥效學/藥動學資料尚欠缺，其血藥濃度監測臨床實踐尚處于早期，但在臨床用藥最佳劑量選擇、降低毒性反應、保證安全性等方面顯示了重要作用，這說明對某些抗真菌藥物進行TDM是非常必要的。

3.3 抗真菌藥物TDM意義與臨床應用

抗真菌藥物在臨床應用過程中存在個體差異及毒性反應等，從而引起治療失敗，為了避免這種情況的發生，我們可以對其進行TDM，然后設計合理的治療方案。然而，由于某些藥物的濃度與療效關系的資料欠缺，并不是每一種藥物都推薦常規進行TDM。有必要進行TDM的主要抗真菌藥物有5-氟胞嘧啶（5-FC）、三唑類抗真菌藥物中的伊曲康唑、伏立康唑等[12]。

兩性霉素B為濃度依賴性和具有抗生素后效應的多烯類抗真菌藥物[13]。此種藥物的安全性低，不良反應嚴重，其腎毒性多與蓄積量有關。由于其療效與毒性和劑型、患者基礎疾病及病原體有關，兩性霉素B的TDM一般不常規進行。氟胞嘧啶一般與兩性霉素B聯用治療隱球菌腦膜炎，其治療指數窄，安全范圍低，血藥濃度與療效及毒性具有相關性。有病例分析表明氟胞嘧啶與兩性霉素B治療隱球菌性腦膜炎時，當5-FC血藥濃度＞ 100 μg·mL-1組中23/37發生肝損害（62%），而5-FC濃度＜ 100 μg·mL-1組中僅15/48（31%）現肝損害[14]，所以推薦對其進行血藥濃度測定。唑類抗真菌藥物血藥濃度的個體差異很大，藥物濃度與不良反應具有相關性，其藥動學特征使其在臨床應用時需要進行TDM。如伏立康唑，其常見的不良反應為肝毒性。Lutsar等[15]進行的伏立康唑藥效學研究結果認為，伏立康唑濃度每增加1 mg·mL-1，肝功能損害的發生率就會增加7% ～ 17%。棘白菌素類抗真菌藥物與其他藥物相比不良反應少，患者耐受性較好，但仍缺乏有效的藥動學研究數據，所以不推薦常規進行TDM。

綜上，研究表明某些抗真菌藥物血藥濃度個體差異大，藥物濃度與療效、毒性密切相關，對其進行TDM有助于降低藥物毒性，提高藥物治療效果。由于部分抗真菌藥物藥動學/藥效學資料不完善，需要對其進行更深入更廣泛的研究，以推動TDM在抗真菌藥物治療方面的進一步發展。

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Bibliometric analysis of research papers in the subject of TDM of antifungal drugs

CAO Jiang1, BAI Yan1, WANG Dong2, JIANG Xue-wei1, WANG Jin1, WANG Rui1, WANG Kun3(1. Center of Medicine Clinical Research, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Pharmaceutical Administration of PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 3. Medical Department of PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To comprehensively understand the research progress of therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal drugs, provide references for clinical rational use of antifungal drugs, and ensure the medication safety of the patients.Methods:PubMed, Embase and Web of Science databases were used for searching English literature; SinoMed was searched for Chinese literature. TDM literature on antifungal drugs were searched from 1985 up to 2014. Endnote X5 and artificial double sorting were used, evaluation database based on enrolled literature was established with the Excel. The time of publication, authors, journals, influence factors of published literature, research institutions, the cited frequency and the research methods were analyzed, the antifungal drugs and treatment measures involved in literature were also summarized.Results:A total of 359 English and 29 Chinese articles were retrieved, 76 articles were detected from PubMed, 224 articals from Embase, 59 articals from SCI and 29 articals from SinoMed. And 226 articles were enrolled by removing duplicate documents with EndNote X5 and artificial double screening. Among them, 220 articles were English literature, 6 articals were Chinese literature. During 2004 – 2014, literature volume increased rapidly. With the wide application of antifungal drugs in recent years, TDM of antifungal drugs has attracted more and more attention. The types of these literature included original articles, reviews, retrospective analysis, case analysis, conferences, etc.Conclusion:Due to the individual differences and adverse reactions in clinical application of antifungal drugs, the TDM of antifungal drugs has been paid attention to at home and abroad.

Antifungal drugs; Therapeutic drug monitoring (TDM); Bibliometric analysis

R969.3

A

1672 – 8157(2015)03 – 0184 – 04

2014-09-23

2015-01-16）

十二五國家重大科技專項（2012ZX09303004-002）

王昆，女，副主任藥師，主要從事藥事管理工作。E-mail：wangkun1020@sohu.com

曹江，男，藥師，主要從事倫理委員會及新藥藥代動力學試驗工作。E-mail：301jgb@sina.com