解讀“天書”,為患者貼上“基因標簽”
——訪華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內科學系主任汪道文教授

文圖/《中國醫藥導報》記者 劉志學

解讀“天書”,為患者貼上“基因標簽”
——訪華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內科學系主任汪道文教授

文圖/《中國醫藥導報》記者 劉志學

汪道文教授親自示范實驗操作

醫學基礎研究，其探索性強、研究周期長，對研究手段要求高，但研究的結果往往能夠在廣泛的領域產生影響，能夠為醫療、預防的技術提供科學理論根據，指導醫學科學實踐。

據記者了解，現任華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內科學系主任的汪道文教授，即長期從事“腫瘤生物學和分子心臟病學”方向的基礎醫學研究。他自1982年畢業于湖北醫學院醫學系之后的30余年間，主要研究內皮來源的超激化因子（EET）對血管內皮的保護作用、血壓調節作用和在腫瘤中的作用，CYP經化酶在高血壓發病和血壓調節中的作用，高血壓的基因治療，AA-CYP與腫瘤生物學等；在高血壓、糖尿病的基因治療領域作出了巨大貢獻。他在內皮來源的超激化因子（EET）對血管內皮的保護及促腫瘤生長、轉移方面作出了許多開拓性的工作。他率先將原發性醛固酮診斷的新概念應用于臨床實踐、建立診斷方法；在國際上率先提出了肥厚型心肌病可合并緩慢型心律失常和因此而致碎死的概念；在國際上首次提出用新型磁共振顯像（MRI）確診致心律失常性右室心肌病（ARVC）；在高血壓和心力衰竭的基因治療、糖尿病胰島素抵抗的基因治療和心血管系統保護的分子機制研究方面取得了突出的成就。

尤為業內矚目的是，汪道文教授在國內率先建立和開展了心腦血管病新危險因素的檢測臨床研究，并率先開展了疾病的基因診斷和以基因診斷與分型為基礎的個體化診斷醫療。他和他的團隊先后開展基因診斷項目600余項，為臨床解決了大量疑難問題；在心律失常、肥厚型心肌病、嬰兒黃疽和大血管疾病等的基因診斷方面走在了國際前列。

陽春三月，在第六屆國際心血管病靶向治療論壇（CTT 2015）召開期間，本刊記者就“疾病的基因診斷和基因診斷與分型”以及基于此的“疾病個體化診斷醫療”等話題，對汪道文教授作了深入采訪。

“罩體裁衣”，基因診斷助推個體化醫療

采訪一開始，汪道文教授首先診釋說：“隨著人類基因組學、藥物基因組學及分子生物學研究的不斷深入和發展，人們對疾病多成因、異質性及個體化差異的特點有了更加全面的認識。個體化治療已成為臨床治療的發展方向和最有效的手段；個體化醫療的理念也被推至前臺，已被越來越多的科研工作者和臨床醫生所認識和接受。”

汪道文教授進一步解釋說，所謂個體化醫療（Personalized Medicine，Individualized Medicine），即認定病人對不同藥物和治療反應的遺傳學變異，針對致病分子靶向治療；此外，還發展和利用以遺傳和分子機制的診斷，以更好地預測對靶向治療的反應。

他認為：“基于基因診斷技術的個體化醫療之根本，在于根據病人個體的遺傳結構差異，實現‘量體裁衣’式的個體化用藥方式，而這將成為未來理想的治病新模式。但從臨床上看，早期預測，個體化的治療并非像簡單的遺傳變異分析那樣簡單。個體化醫療的一個重點就是強調提前干預。如果通過基因測序發現有糖尿病或者心血管疾病發病風險，就可以在飲食方面做一些先行調整，改善營養平衡，延緩降低發病幾率和時間；可以在人們尚無任何癥狀的情況下，通過基因檢測預測1年或5年以后患有某些疾病的風險有多大，比如某好萊塢電影明星有乳腺癌家族史，她通過基因檢測發現帶有乳腺癌遺傳突變基因，于是就做預防性乳房切除術，降低了患癌風險。這就是典型的在發病以前進行積極干預的事例。因此隨著個體化醫療的逐步發展，針對個體化的檢查和監測將成為現實。而這將對心血管疾病的早期檢測和干預提供極大的幫助，對心血管疾病的早期發現、早期診斷治療及預后的改善，產生積極影響。”

汪道文教授繼續診釋說，個體化醫療中所謂的“量體裁衣”，是指根據服務對象在生物分子水平的特征，制定有針對性的保健措施和治療方案。在這方面，藥理遺傳學的興起極大地推動了個體化醫療的發展；特別是在心血管領域，藥理遺傳學已經成為一門熱門的研究方向，最有代表性的就是華法林的個體化用藥及抗血小板藥的個體化選擇。近年來，隨著藥物基因組學的不斷深入，依賴于藥理遺傳學的結果而建立起來的華法林維持劑量應用模型，不斷地在嘗試應用于臨床。

據了解，在最近的AHA會議上，EU-PACT研究發現按基因型確定華法林劑量，優于使用臨床標準劑量（N Engl J Med.2013 Nov 19）。對此汪道文教授談到：“確實，我們同濟醫院心血管實驗室已完成了近1000例患者基因分型指導華法林劑量的調整。我們的臨床實踐證明，通過基因分型，按照藥理遺傳學模型能非常準確有效地指導臨床華法林應用，可大大減少INR的檢查和降低由于用量問題帶來的風險。因此我們相信，隨著研究的繼續深入和藥物治療模式的不斷改進，臨床上采用以藥物遺傳學為基礎實行華法林的個體化治療時代已經來臨！”

“4P醫學”將在未來真正得以實現

采訪前記者獲悉，學術界曾有一種看法：目前開展的人類基因測序產生了海量數據，這至少帶來了兩個問題，一是存儲所占空間太大，傳輸、計算也會變得很慢；二是如何篩選有用數據的難度也進一步增大。那么，在心血管疾病的基因診療方面，如何有效用好海量數據、提高診斷治療效果？

對此問題，汪道文教授介紹說：“對于高通量測序帶來的巨大數據量，我們的做法是，引進專業服務器對數據進行存儲和分析。這一方面緩解了海量數據帶來的存儲壓力，另一方面經數據處理的本地化相比數據上傳至云端，原始測序數據就能得到更快、更全面的分析，大大提高了工作效率。”

汪道文教授也認為，高通量測序產生的海量數據，的確對數據的分析和采用提出了更高的要求，而從龐雜的突變（或多態性位點）中準確識別致病突變，既是高通量測序技術應用于臨床檢測的基本要求，同時也是難點之一。針對這些問題汪道文教授解釋說：“在數據分析過程中，我們的科研技術人員會經過數據的篩選，數據庫和文獻庫的比對，并結合臨床，最終判斷一個突變是不是致病突變。總的來說，致病突變的識別，一部分來自于已有的基礎研究，我們的研究技術人員必須掌握前沿的科研成果，并及時更新我們已有的突變數據庫，以準確識別致病突變；對于一些我們認為有價值但還沒有研究基礎的可疑致病突變，我們也會深入地開展功能相關研究，將我們自己的研究成果運用于臨床檢測。另外，表型和突變聯系緊密的家系，也能為我們提供報道致病突變的依據。只有充分掌握疾病的相關遺傳學研究成果，并積極開展表型-基因型關系的研究，建立嚴格的致病突變識別流程，才能準確并高效地將高通量測序技術應用到臨床診療，否則，龐雜的測序數據對病人來說，無異于一部‘天書’，而為病人準確地解讀這部‘天書’，則是相關從業人員的責任。”

在采訪中汪道文教授強調：“需要指出的是，現在人類的基因組測序已經完成，但是具體單個基因或者某一段基因與疾病的關聯性的研究，還遠遠沒有達到預期目標，而這也是全世界科研工作者正在努力的方向；特別是在國內，基因診斷才剛剛起步，個體化醫療的路程還很長，但我們堅信，隨著生物醫學技術的飛速發展，我們對于許多疾病的分子機制會了解得更加深刻。個體化醫療將會在基因分子層面早期預測疾病，從而降低發病風險，延緩發病時間，最終改善患者預后。另一方面，個體化醫療的發展與臨床息息相關，這需要不斷加強對臨床醫生的教育和培訓。以美國為例，臨床醫生的培訓對于基礎醫學的要求是比較高的，許多人進入臨床工作以后，仍然在分子生物學、生物化學等方面有很好的造詣。這一點對于中國來說還比較欠缺，這也是阻礙我們臨床醫生水平提高的障礙之一。針對這些問題，我們曾經舉辦過‘全國基因診斷與基因分型臨床應用學習班’，其目的就是希望我們能通過舉辦學習班，將基因診斷及個體化醫療的概念灌輸到每一個人的腦海中，將分子醫學的種子播散到每一個人的心田；同時通過培訓，也希望他們將基因診斷及個體化醫療的意識帶回到本科室、本醫院、本地區，以此在全國范圍內逐步普及基因診斷及個體化醫療的相關知識。”

此前記者了解到，隨著抗血小板藥物的廣泛使用，人們發現并不是所有規則用藥的患者都能獲得一致的臨床療效。近年的研究表明，長期應用抗血小板藥物，導致約50的患者療效降低或無效。汪道文教授曾長期進行基因多態與抗血小板的治療研究，那么，這項研究將會給抗血小板臨床治療帶來哪些影響？

對此問題，汪道文教授談到：“根據血小板功能和個體化基因型采用個體化抗血小板策略，仍然是心血管領域未來的發展方向。更廣泛地開展個體化抗血小板治療，以帶來心血管預后的改善，仍然需要更多的臨床試驗結果支持。同時，隨著分子生物學技術的發展，利用全基因組關聯研究策略進行藥物代謝酶相關基因進行變異篩查，結合臨床多中心、隨機、雙盲、對照試驗，相信在不久的將來，我們能夠為每一位需要抗血小板治療的患者進行分子分型，解讀人類的基因‘天書’，并為其貼上一個‘基因標簽’，這無疑會對個體化診療以及療效評估帶來益處。這方面，仍然需要加強對醫生的繼續教育，同時根據中國人的特殊基因型和基因變異頻率，制定適宜中國人群的個體化用藥方案。”

“總之，個體化醫學將是醫學發展的趨勢。我們期待在不久的將來，‘4P醫學’將真正實現：預測（Predictive）、預防（Preventive）、個體化（Personalized）、參與（Participatory）。”汪道文教授滿懷信心地說。

我們的成就主要來自于勤奮

醫學界的很多人都明白，從現實的角度而言，醫學基礎研究很多時候是“得不償失”的，但據記者了解，在汪道文教授的帶領下，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院心血管內科，卻把基礎研究放在了科研的重要位置，并取得了實驗室滿負荷工作，取得了平均每年發表SCI論文15篇至20篇的重要成就。作為教育部重點學科和國家衛生計生委臨床重點專科，該院的心血管內科在醫院發展戰略基礎上，努力加強學科內涵建設，矢志成為服務全省、輻射全國的強勢學科。

那么，他們這個科室開展基礎研究的情況，又有哪些經驗可以與大家分享？問及這一話題，汪道文教授首先介紹說，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院心血管內科的基礎研究，主要以心腦血管病領域內源性保護機制為重點，特別在組織型激膚釋放酶（TK）、一氧化氮合酶（eNOS）心血管保護和表氧化酶-EETs代謝方面有重要突破。

汪道文教授認為：“我們之所以能取得這些成就，主要還應歸功于勤奮。我們實驗室的滿負荷工作是基于24小時工作時間的基礎上，其研究方向由不同的實驗小組來完成；此外，我們還有一個較好的學術研究梯隊，形成了以老帶新、傳幫帶的氛圍。每位研究生到實驗室做實驗，首先會被告知全年無節假日，要有充分吃苦耐勞的心理準備。他們會被分到不同的小組展開實驗研究，實驗室會定期開展學習，匯報研究進展，討論下一步的實驗開展計劃，并邀請全國甚至全世界該領域的頂尖專家交流學習最新進展，為實驗工作的有序進行打下了堅實的基礎。”

在取得這些成就的同時，他們還不遺余力地把學術交流、推廣與規范培訓當成另一項重要使命。他們在連續6年成功主辦“同濟心血管疾病高峰論壇”的基礎上，2014年10月10日至12日，又成功主辦了“第七屆同濟心血管疾病高峰論壇”暨“全國基因診斷與基因分型臨床應用學習班”。對此汪道文教授介紹說：“去年的論壇邀請了全國心血管領域及基礎領域20多名專家授課，吸引了湖北省及周邊地區40多個縣市的醫務工作人員500余人前來參加。本次論壇分為基礎論壇、電生理三維演示訓練會、臨床診療進展和臨床病例討論4個部分。內容涉及介入心臟病學、心臟起搏與電生理學、心力衰竭、高血壓及心腦血管疾病的基礎研究，尤其突出了具有同濟醫院特點的大血管疾病診治新技術；病例討論是本次會議的另一特點，吸引了廣大基層醫生的廣泛參與和熱情討論；其最大的亮點是新增了急危重癥專場討論部分，有極大的臨床實用性。”

作為論壇的大會主席，汪道文教授繼續介紹說：“我們還將于2015年10月16日至18日舉辦第八屆同濟心血管疾病高峰論壇。今年的論壇將以‘緊跟學術前沿，規范臨床實踐’為主題，繼續秉承嚴謹的學術風格、務實的應用作風、合作開放的辦會理念，論壇期間仍將同時舉辦‘全國基因診斷與基因分型臨床應用學習班’，還將邀請多名大學附屬醫院及省級醫院的知名專家齊聚同濟，與各位心血管同道探討、交流心血管領域的熱點問題。同時，今年的大會還將繼續開辦臨床病例討論分會場，有來自多家醫院的疑難、典型病例報告及討論，力爭為大家提供一個學術交流、經驗共享、百家爭鳴的平臺，力爭讓第八屆同濟心血管疾病高峰論壇將再次成為一次心血管領域的高端盛會！”

專家簡介

汪道文，教授、主任醫師、博士生導師。現任華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院內科學系主任、心血管內科主任、高血壓研究所所長、轉化醫學中心暨基因診斷中心主任；兼任湖北省醫學會內科分會主任委員，國際心臟研究會中國轉化醫學工作委員會候任主任委員，中華心血管病學會委員并湖北省醫學會心血管病學分會副主任委員，中國醫師協會心血管分會和高血壓專業委員會常委、國家衛計委心血管病防治研究中心全國心血管病防治專家指導委員會委員等職；擔任國內外10余種一線雜志的副主編、常務編委及審稿人；先后主持國家自然科學基金項目及973、863等其他國家級課題23項；發表論文290余篇，其中SCI120余篇，單篇最高影響因子為15，總影響因子超過400。共獲得12項專利，其中包括1項美國專利；另獲教育部自然科學獎一等獎、湖北省自然科學獎一等獎、中華醫學科技獎三等獎各1項。