阿托伐他汀強化治療在急性冠脈綜合征的效果

楊繼敏 劉亞娟

首都醫科大學密云教學醫院心內科，北京101500

阿托伐他汀強化治療在急性冠脈綜合征的效果

楊繼敏 劉亞娟▲

首都醫科大學密云教學醫院心內科，北京101500

目的探討阿托伐他汀強化治療對急性冠脈綜合征患者的調脂效果及預后的影響。方法選擇2011年3月～2014年1月于首都醫科大學密云教學醫院診治的203例急性冠脈綜合征患者分為兩組，強化治療組（98例）采用阿托伐他汀強化方案治療；標準治療組（105例）采用阿托伐他汀常規方案治療。觀察兩組患者的血脂水平、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平的變化情況及預后情況。結果用藥4周后，強化治療組患者的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇為（4.08±0.82）、（2.49±1.22）mmol/L，標準治療組為（4.63±0.95）、（2.76±1.01）mmol/L，兩組治療后均較治療前［（5.93±0.98）、（4.13±1.18）、（5.87±1.05）、（3.86±1.20）mmol/L］降低，且治療后強化治療組低于標準治療組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組三酰甘油較治療前降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；強化治療組高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）治療前后為（1.29±0.35）、（1.44±0.37）mmol/L，標準治療組HDL-C治療前后為（1.38± 0.39）、（1.40±0.43）mmol/L，兩組患者HDL-C水平均較治療前升高（強化組P＜0.05），但治療后差異無統計學意義（P＞0.05）。用藥4周后，強化治療組的血清hs-CRP含量均明顯低于標準治療組（6.79 mg/L比2.12 mg/L）（P＜0.01）。隨訪24周心絞痛、心肌梗死，短暫性骯缺血發作及腦卒中總發生率強化治療組明顯低于標準治療組（P＜0.05）。結論阿托伐他汀強化治療急性冠脈綜合征與標準治療相比，效果更佳，安全性好，可以減少心腦血管事件的發生。

急性冠脈綜合征；阿托伐他汀；超敏C反應蛋白

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以急性心肌缺血為共同特征的臨床綜合征，包括不穩定型心絞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死和急性ST段抬高型心肌梗死［1］。ACS主要發生機制為動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成，血管痙攣及在此基礎上繼發血栓形成，導致冠脈血管持續、完全閉塞。ACS的發生與斑塊的穩定性直接相關，但與血管的狹窄程度無明顯相關［2］。動脈粥樣斑塊的形成以及不穩定斑塊的破裂和血栓形成是動脈血管壁慢性炎癥的結果［3］。因此從理論上而言，動脈粥樣硬化的治療手段是調脂和干預炎性反應。近期研究均顯示阿托伐他汀具有多效性，除具有良好的調脂作用外，能抑制炎性反應、保護內皮細胞，穩定和逆轉斑塊形成，同時能夠抑制平滑肌細胞增殖、遷移和不良血管重塑等作用［4］。早期應用他汀強化治療，可以減少心血管事件的發生。我國的ACS患者強化他汀治療專家共識也明確提出，對于ACS患者無論其基礎血脂水平如何均應強化他汀治療［5］。本文旨在探討不同劑量的阿托伐他汀對ACS患者血脂、hs-CRP及對遠期期心腦血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年3月～2014年1月在首都醫科大學密云教學醫院明確診斷為ACS的患者203例，分為兩組，強化治療組98例和標準治療組105例。所有患者根據臨床癥狀、心電圖及心肌酶學改變和冠狀動脈造影均確診為ACS，其中不穩定型心絞痛92例，非ST段抬高型心肌梗死46例，ST段抬高型心肌梗死65例。排除對他汀類藥物過敏，肝功能異常［丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）≥正常上限的3倍］，甲狀腺功能低下、濫用酒精和（或）藥物史，不明原因的肌痛、肌無力或肌酸激酶（CK）升高超過正常上限的1.5倍的患者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意并于治療前簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 治療前兩組患者的一般資料情況

1.2 方法

1.2.1 治療方法標準劑量組采用阿托伐他汀（立普妥，美國輝瑞公司生產）20 mg睡前服用，強化治療組采用阿托伐他汀40 mg睡前服用，兩組患者均常規進行抗栓、硝酸醋類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ等治療。

1.2.2 觀察指標觀察兩組患者治療前及治療4周后血脂的變化，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以及超敏C反應蛋白（hs-CRP）的變化。隨訪24周，比較兩組患者發生心絞痛、心肌梗死、短暫性腦缺血發作（TIA）、腦卒中等事件的情況。

1.2.3 檢測方法所有患者均在入院24 h內空腹抽取肘靜脈血，離心后用酶法測定血清TC、LDL-C、HDLC、TG，治療4周后再次測定。hs-CRP用免疫比濁法測定。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0對數據進行分析，正態分布計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料用中位數（M）及四分位數（P25，P75）表示，采用秩和檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血脂水平情況

兩組治療前各項血脂指標水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組TC、LDL-C均較治療前顯著降低（P＜0.05），且強化治療組低于標準劑量組（P＜0.05）；兩組患者TG較治療前降低，但差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組HDL-C較治療前升高，且強化組升高明顯（P＜0.05），但治療后差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 治療前后hs-CRP情況

兩組患者治療前hs-CRP差異無統計學意義（P＞0.05）。治療4周后，與治療前比較，兩組患者血清hs-CRP水平均明顯降低（P＜0.01），強化治療組明顯低于標準劑量組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表2 兩組治療前后血脂情況（x±s）

表3 兩組治療前后超敏C反應蛋白水平情況［mg/L，M（P25，P75）］

2.3 兩組隨訪心腦血管事件發生情況

24周隨訪結果顯示：強化治療組心腦血管事件發生率顯著低于標準治療組，差異有統計學意義（P＜O.05）。提示強化阿托伐他汀較標準治療對改善預后的作用大。見表4。

表4 兩組患者心腦血管事件發生情況比較（例）

2.4 不良反應發生情況

治療4周后，兩組患者中肝酶和肌酶較用藥前無明顯升高，2例患者出現乏力，不良反應癥狀輕微，不需停藥接受特殊治療。無嚴重消化道反應、過敏以及肌肉疼痛等發生。

3 討論

高脂血癥是冠心病發生的獨立危險因素，也是經皮冠狀動脈介入治療后發生冠脈支架內再狹窄的獨立危險因素［6］，而穩定易損斑塊是預防心血管事件發生的重要目標。易損斑塊形成主要取決于兩個方面，一是血脂水平，二是炎性反應。血脂水平中LDL-C水平對冠心病的發生及冠脈支架內再狹窄影響最大，如何降低LDL-C水平，從而預防心血管事件的發生，成為心血管界關注的焦點。他汀類藥物是目前應用最廣泛且降脂療效確切的藥物，主要通過抑制經甲基戊二酰單酰輔酶A還原酶的合成來降低血漿TC及LDLC，還有降低TG水平和升高HDL-C水平的作用。本研究比較兩組患者在治療前及治療后4周的血脂水平，發現兩組患者血脂水平均較治療前降低，強化治療組TC及LDL的降幅較標準治療組更為顯著（P＜0.05）；同時HDL-C水平強化治療組較標準治療組升高，但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）；大劑量阿托伐他汀對TG的影響相對較小，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），此結果與國外研究基本一致［7］。提示大劑量的阿托伐他汀對降低ACS患者TC及LDLC水平的作用較常規劑量更顯著，但大劑量強化他汀治療對于降低TG及升高HDL-C與標準治療并無差別。

大量研究表明，在動脈粥樣硬化的發生和發展過程中，炎性反應貫穿動脈粥樣硬化的整個過程。在動脈粥樣硬化病變晚期，斑塊內脂質核增大，炎性反應加劇，通過激活補體、促進單核細胞釋放組織因子、減少內皮細胞NO的合成、促進斑塊表面的平滑肌細胞凋亡，纖維帽變薄，斑塊最終破裂誘發血栓形成。炎癥在誘發血栓形成中起著巨大的作用。如何評估炎性反應，測定哪些指標可以準確反映炎癥水平，如腫瘤壞死因子，白介素、4經脯氨酸經化酶（P4H）等均得到良好應用，但基層醫院目前能夠監測的只有hs-CRP，hs-CRP也是反應機體炎性反應的敏感指標之一，是重大心血管事件的獨立預測因子［8］。hs-CRP水平越高，冠脈內炎性反應及損傷就越重，冠狀動脈粥樣硬化的程度和冠脈阻塞程度及危險也就越大，hs-CRP水平是動脈粥樣硬化斑塊穩定與否的標記。已經有研究證實，他汀類藥物可顯著降低ACS患者血清中hs-CRP，證實他汀類藥物具有顯著的抗炎作用［9］。本次研究結果發現，hs-CRP在ACS急性期水平較高，隨著阿托伐他汀的應用及病情的緩解其水平逐漸下降，標準治療及強化治療均可降低hs-CRP水平，證實了其抑制炎癥，進而穩定斑塊的作用。但強化治療降低Hs-CRP更明顯，間接提示強化他汀治療能更好抑制炎性反應。

ACS患者需要強化他汀類藥物治療已經得到專家的一致認可，2011年歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會脂質異常管理指南肯定了他汀類藥物在ACS患者治療中的基石地位，強調應該積極早期啟動他汀治療［10］。強化治療目的是保護心肌、減少主要不良心臟事件的發生率［11-13］。他汀類藥物可以降低冠心病患者的總病死率和病死相對危險，TNT后續試驗顯示，強化他汀治療組主要心血管事件絕對危險降低2.2%，相對危險降低22%［11］，MIRACL試驗發現，阿托伐他汀積極降血脂治療降低主要終點事件發生率16%，均提示早期強化應用他汀可以改善患者的長期預后，本次研究結果顯示：強化阿托伐他汀24周，203例患者中僅1例發生腦卒中，1例發生心肌梗死，心腦血管事件發生率3.1%，而標準治療組心腦血管事件發生率10.5%，強化治療組心腦血管事件發生率顯著低于標準治療組（P＜0.01），與國外研究相符［14］，提示強化他汀治療能夠降低心腦血管事件的發生。

他汀類藥物廣泛應用，其不良反應也成為臨床醫生關注的焦點，藥物相關不良反應屢見報道［15］。最常見的如肝臟損害、肌病、腎臟損害、癌癥、糖尿病風險等。本研究兩組患者中僅2例患者出現乏力，4周后未見有臨床意義的肝酶和肌酶升高，也無嚴重消化道反應、過敏以及肌肉疼痛等發生，提示強化他汀治療并不增加不良反應發生率，安全性良好。但是這一結果可能與所選患者本身情況有關，如合并糖尿病但無腎功能不全。甲狀腺功能低下、濫用酒精和（或）藥物，不明原因的肌痛、肌無力者等易發生肝酶異常及肌酶異常者均已被排除。無新發糖尿病及癌癥等，可能與隨訪時間短有關。

本研究的不足之處：未比較大劑量阿托伐他汀在不同用藥階段血脂達標率以及hs-CRP是否有差別。原因在于：隨訪過程中電話通知患者4～24周復查血脂及hs-CRP，有些患者因路途遙遠或經濟原因未復查，僅做到規律服用藥物，故未列出不同時間段的血脂及hs-CRP水平。隨訪時間仍然短，對于其長期預后結果尚不確定。

綜上所述，強化他汀治療能有效控制冠脈炎性反應，逆轉ACS的炎性過程，穩定斑塊，劑量越大調脂及降低炎癥因子的效應越強［16］。較大劑量的阿托伐他汀能更有效控制冠脈炎癥，緩解ACS患者的病情，并且可以減少心腦血管事件發生率，在ACS患者中可以推廣應用，但是對于老年患者或者他汀相關肌病和肝病等有易發生肌病或肝損傷等因素者，仍應注意避免其不良反應，雖然說明書中不要求監測肝酶，但對于用他汀的患者而言，應監測其基礎肝酶水平，若高于正常上限的3倍，仍應考慮停用或更換藥物。對于不同的個體而言，是否監測肝酶、肌酶仍需個體化。

［1］葛均波，徐永健.內科學［M］.北京：人民衛生出版社，2013：103-104.

［2］Nissen SE.Rationale for a post intervention continuum of care：insights from intravascular ultrasound［J］.Am J Cardiol，2000，86（4）：12-17.

［3］Rauch U，Osende JI，Chesebro JH，et al.Statins and cardiovascular diseases：the multiple effects lipid-lowing therapy by statins［J］.Atherosclerosis，2000，153（1）181-189.

［4］Frolkis JP，Pearce GL，Nambi V.Statins do not meet expectations for lowering low-density lipoprotein cholesterol levels when used in clinical practice［J］.Am J Med，2002，113（8）：625-629.

［5］霍勇，葛均波，韓雅玲，等.急性冠脈綜合征患者強化他汀治療專家共識［J］.中國介入心臟病學雜志，2014，22（1）：4-6.

［6］Acharjee S，Qin J，Murphy SA，et al.Distribution of traditional and novel risk factors and their relation to subsequent cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes（from the PROVE IT-TIMI 22 trial）［J］. Am J Cardiol，2010，105（5）：619-623.

［7］Khera AV，Wolfe ML，Cannon CP，et al.On-statin cholesteryl ester transfer protein mass and risk of recurrent coronary events（from the pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22［PROVE IT-TIMI 22］study）［J］.Am J Cardiol，2010，106（4）：451-456.

［8］Koenig W.High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease：from improved risk prediction to riskguided therapy［J］.Int J Cardiol，2013，168（3）：5126-5134.

［9］Ridker PM，Danielson E，FonsecaFA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein［J］.N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.

［10］Reiner Z，Catapano AL，De Backer G，et al.ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：the task force for the management of dyslipidaemias of the European society of cardiology（ESC）and the European atherosclerosis society（EAS）［J］.Eur Heart J，2011，32（14）：1769-1818.

［11］Johnson C，Waers DD，DeMicco DA，et al.Comparison of effectiveness of atorvastatin 10mg versus 80 mgin reducingmajorcardiovasculareventsandrepeat revascularization in patients with previous percutaneous coronary intervention（post hoc analysis of the treating to New Targes［TNT］Study）［J］.Am J Cardio，2008，102：1312-1317.

［12］O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al.2013 ACCF/ AHA gu ideline for the management of ST-elevation myocardial infarction：a report of the American college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines［J］.Circulation，2013，127（4）：e362-e425.

［13］Levine GN，Bates ER，Blankenship JC，et al.2011 ACCF/ AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention.A report of the American college of cardiology foundation/americanheartassociationtaskforceon practice guidelines and the society for cardiovascular angiography and interventions［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（24）：e44-e122.

［14］Dohi T，Miyauchi K，Okazaki S，et al.Early intensive statin treatment for six months improves long-term clinical outcomesinpatientswithacutecoronarysyndrome（Extended-Establishtrial）：afollow-upstudy［J］.Atherosclerosis，2010，210（2）：497-502.

［15］劉麗軍，馬燕霞，信栓力，等.阿托伐他汀對急性冠狀動脈綜合征患者血漿腫瘤壞死因子-α和單核細胞趨化因子-1水平的影響［J］.疑難病雜志，2013，12（2）：129-130.

［16］范海威，萬繼紅，黃英多，等.他汀類藥物對老年頸動脈內膜動脈粥樣硬化斑塊的影響［J］.河北醫學，2013，19（11）：1759-1760.

Effect of Atorvastatin intensive treatment on patient with acute coronary syndrome

YANG JiminLIU yajuan▲
Department of Cardiology,Miyun Teaching Hospital of Capital Medical University,Beijing101500,China

ObjectiveTo investigate the cholesterol levels reduce and prognosis of Atorvastatin intensive treatment on the patient with acute coronary syndrome.MethodsFrom March 2011 to January 2014,in Miyun Teaching Hospital of Capital Medical University,203 patients with acute coronary syndrome were selected and divided into two groups,standard group(105 cases)was treated with atorvastatin conventional regimen,and intensive treatment group(98 cases)was treated with atorvastatin intensive regimen.The changes of lipid levels and Hs-CRP levels and the prognosis in the two groups were observed and compared.ResultsAfter 4 weeks treatment,the levels of TC,LDL-C in the intensive treatment group were(4.08±0.82),(2.49±1.22)mmol/L,those in standard group were(4.63±0.95),(2.76±1.01)mmol/L,they were lower than those before the treatment［(5.93±0.98),(4.13±1.18),(5.87±1.05),(3.86±1.20)mmol/L］,and these in intensive treatment group were lower than those in standard group,the differences were statistically significant(P＜0.05). After the treatment,TG level of two groups were lower than those before the treatment,but the difference was not statistically significant(P＞0.05).Before and after the treatment,HDL-C in intensive treatment group were(1.29±0.35), (1.44±0.37)mmol/L respectively,those in standard group were(1.38±0.39),(1.40±0.43)mmol/L,both those in two groups were increased compared with before treatment(intensive treatment groupP＜0.05),but no difference between the two groups after the treatment(P＞0.05).After the treatment,the serum Hs-CRP level in the intensive treatment group was significantly lower than that in standard group(6.79 mg/Lvs2.12 mg/L)(P＜0.01).The total rate of angina, myocardial infarction,stroke and TIA after 24 weeks treatment in the intensive treatment group was significantly lower than that in standard group(P＜0.05).ConclusionClinical application of Atorvastatin intensive treatment on patients with acute coronary syndrome is safe,and more effective compared with standard treatment.It can reduce the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular events.

Acute coronary syndrome;Atorvastatin;Hs-CRP

R544.1

A

1673-7210（2015）02（a）-0037-05

2014-11-12本文編輯：蘇暢）

▲通訊作者