多巴胺對動物沖動性的影響*

秦幸娜 李新旺 田 琳 孫金玲

(首都師范大學心理系, 北京 100037)

1 引言

沖動性(impulsivity)是個體傾向于快速地和不計后果地對刺激做出反應的人格特質(Moeller,Barratt, Dougherty, Schmitz, & Swann, 2001)。適當水平的沖動屬于適應性行為, 而過高水平的沖動則是許多精神疾病的主要表現, 比如注意缺陷障礙(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、病理性賭博(pathological gambling, PG)以及不同形式的成癮(addiction), 如尼古丁成癮和酒精成癮等(Diergaarde et al., 2012; Perry & Carroll, 2008;Verdejo-Garcia, Lawrence, & Clark, 2008)。此外,學者們認為沖動性是一種相對穩定的人格特質(Ohmura, Tsutsui-Kimura, & Yoshioka, 2012), 具有預測個體行為的作用。研究表明, 高沖動性可預測大鼠的各種成癮行為, 如可卡因復吸(Belin,Mar, Dalley, Robbins, & Everitt, 2008; Economidou,Pelloux, Robbins, Dalley, & Everitt, 2009)、尼古丁自我給藥(Diergaarde et al., 2008)、嗎啡的激活效應(張柳, 李新旺, 張文婷, 杜瑞, 2012)等。因此,沖動性的研究具有重要的理論意義和實際意義,一方面, 借助動物模型有助于我們找到診斷、治療以及預防與沖動相關精神疾病的有效方法; 另一方面, 探求沖動性的本質可以更加深刻地理解人類自身的行為, 對個體行為進行調節, 進而有助于人們提高生活質量。

多巴胺(dopamine, DA)是大腦中與獎賞和強化機制相關的神經遞質, 釋放到突觸間隙的DA與D1-D5受體結合后, 可以調控個體的行為。DA失調與許多精神疾病緊密相關, 比如ADHD、物質濫用以及抑郁癥等(Salamone, Correa, Mingote,& Weber, 2005)。在沖動性的研究中, 學者們采用微透析法、腦定位法并結合多種動物實驗范式,發現前額葉–紋狀體神經回路中DA系統在沖動性的調節中具有重要的作用(Dalley, Everitt, &Robbins, 2011; Dalley, Mar, Economidou, &Robbins, 2008)。然而, DA調節沖動性的具體機制尚沒有定論, 不同研究中DA對沖動性的影響不一致, 甚至出現互相矛盾的結果。比如, 外周注射安非他命(amphetamine, 一種精神興奮性藥物,主要作用于DA系統, 也部分作用于其他遞質系統)即可以降低大鼠的沖動性水平(Winstanley,Theobald, Dalley, & Robbins, 2005)也可以提高其沖動性水平(Harrison, Everitt, & Robbins, 1997)。在臨床上, 也存在這樣的矛盾, 如近年來安非他命和哌甲酯(methylphenidate)等成為治療ADHD中降低沖動癥狀的有效藥物, 它們主要藥物作用是促進DA釋放, 但是其他有類似作用的藥物如DA激動劑或左旋多巴等, 在治療病理性賭博中卻具有提高沖動性水平的副作用。

本文分析和總結了近年來DA對沖動性影響的研究, 試圖分析DA在沖動性調節中發揮的作用, 主要從以下三個方面探討了DA對沖動性的影響：第一, 沖動性具有多維特征, DA對沖動的多種亞結構的調節作用不同; 第二, 前額葉-邊緣系統-紋狀體神經回路, 以及該神經回路中的其他神經遞質系統, 對沖動性都具有一定的調節作用, 故DA可能會通過不同的腦區同時與其他神經遞質系統相互作用共同影響沖動性; 第三, DA在調節沖動性的過程中還可能受到多種變量的影響, 如個體差異、環境線索等。下面我們將主要從這三個方面進行詳細的闡述。

2 多巴胺與沖動性的亞結構

2.1 沖動性的亞結構

學者們在最初提出沖動性的概念時, 認為沖動性是人格模型的主要成分之一, 具有多維性, 但是沖動性具體可以被劃分為幾個維度卻眾說紛紜。

從行為和認知的角度, 沖動性可劃分為沖動行為(motor impulsivity)和沖動決策(choice impulsivity),也被稱為行為沖動(motor impulsiviry)和認知沖動(congnitive impulsivity) (Winstanley, Eagle, &Robbins, 2006)。目前, 這一分類得到了較為普遍的認可, 在人類以及動物研究中均可以證實(Baarendse & Vanderschuren, 2012; Winstanley, Eagle,et al., 2006)。此外, 在臨床上, 90%的ADHD患者表現出了沖動行為和沖動決策兩種沖動癥狀, 研究者據此認為在ADHD患者中, 可能存在著動機類型通路(motivational style pathway)、思維和動作通路(thought and action pathway)分別對這兩種癥狀進行調節(Winstanley, Eagle, et al., 2006)。

之后, 研究者提出了沖動性的三維(沖動行為、沖動決策和沖動反應)和四維結構(沖動行為、沖動決策、沖動反應和冒險行為), 但是卻有各自的不足。如Basar等人(2010)認為沖動性的第三個維度是沖動反應, 主要表現為沒有收集到足夠的信息就做出反應。但是, 沖動反應卻很難在實際的行為模型中進行檢測, 目前尚沒有相應的動物模型, 而人類的研究也近停留在問卷調查層面。此外, Dalley等(2011)從行為學的角度, 將冒險行為納入沖動性的結構中, 但是, 冒險行為與沖動決策卻并不是兩個完全獨立的結構, 在動物的行為模型中也出現了糅合的現象, 如概率折扣模型(gambling discounting task)可以同時檢驗沖動決策和冒險行為。

2.2 沖動行為與沖動決策

2.2.1 沖動行為與沖動決策的定義及實驗范式

Winstanley(2007)認為, 行為控制是一種抑制機制, 主要受到由食物和性等獎賞物引起的心理驅力的調節, 這種抑制機制可以使快速的條件反射得到短暫的抑制, 使慢速的認知參與到行為的調節中。沖動行為是指由行為控制能力的減弱而不能正常地抑制自己的行為。沖動決策是指在面對延遲大額獎賞和即刻小額獎賞的選擇時, 隨著延遲大額獎賞中延遲時間的不斷增長, 個體表現出對即刻小額獎賞的偏愛。沖動行為主要受到易啟動卻難以得到抑制的心理驅力的調控, 沖動表現為個體無法正常抑制獎賞物誘導的驅動力, 強調的是個體在理性認知參與之前就已經做出了反應; 與沖動行為不同, 沖動決策是一種決策行為,個體在面臨選擇時需要衡量獎賞價值的大小, 然后做出對自己最有利的決策, 而沖動選擇強調的是在評估了延遲時間和獎賞后做出的偏愛即刻小額獎賞的決策, 是過于夸大及時獎賞的價值, 這將導致對自己不利的后果。

在動物模型中, 沖動行為主要通過5項序列選擇反應時任務(5 series choice reaction time task,5-CSRTT)進行測量(Winstanley, 2007), 實驗范式見圖1A; 沖動決策主要通過延遲折扣任務(delay discounting task, DDT)進行測量(Reynolds, Ortengren,Richards, & de Wit, 2006), 實驗范式見圖1B。

2.2.2 沖動行為與沖動決策的神經生物學基礎

沖動行為與沖動決策是沖動性的兩個主要表現形式, 具有不同的神經生物學基礎, 從神經解剖學和精神藥理學上均可區分。

在神經解剖學上, 沖動行為和沖動決策涉及不同的神經回路。沖動行為主要由前額葉–底丘腦和前額葉-紋狀體兩個神經回路調節, 而沖動決策主要受到基底外側杏仁核–伏隔核–海馬以及眶額皮層-伏隔核兩個神經回路調節(Eagle &Baunez, 2010)。此外, 盡管影響沖動行為和沖動決策的腦區有一定的重疊性, 如伏隔核(nucleus accumbens, NAc)和眶額皮層(orbitofrontal cortex,OFC)等(Pattij & Vanderschuren, 2008), 但是相同腦區在調節二者時的確存在著功能分離的現象,如前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)和前額葉邊緣下區(infrolimbic cortex, IL)受損可以提高沖動行為的水平(Muir, Everitt, & Robbins, 1996), 而對沖動決策沒有影響(Cardinal,Pennicott, Sugathapala,Robbins, & Everitt, 2001)。

圖1 A為5項序列選擇反應時任務示意圖; B為延遲折扣任務示意圖(Dalley&Roiser, 2012)。黑色方格表示燈亮, 實線箭頭表示正確的選擇, 虛線箭頭表示錯誤的選擇, 灰色箭頭表示沒有反應。A中實驗開始后首先有5s的黑暗時間,之后, 五個觸鼻孔后的指示燈隨機亮一盞, 在燈亮前大鼠碰觸觸鼻孔則為過早反應(左2), 選擇燈亮的觸鼻孔為正確(左3), 可得到一粒食丸(左1), 選擇未亮燈的觸鼻孔為錯誤(左3)、在選擇時間內沒有反應則為漏報(左4), 過早反應、得到食丸、錯誤和漏報后將進入5 s的黑暗時間, 之后開始新的試次。B中大鼠在兩個杠桿中做出選擇, 左側(細線箭頭)為即可獲得一粒食丸的小額獎賞, 右側(粗線箭頭)為在一定延遲時間后可獲得四粒食丸的大額獎賞, 延遲時間從0秒逐漸增為60秒(左2), 如果大鼠在選擇時間內沒有反應則為漏報(左3), 獲得食丸或者漏報后開始新的試次(左1)。在5-CSRTT中, 過早反應次數越多, 沖動性水平越高; 在DDT中, 大鼠選擇即刻小額獎賞的比例越大, 沖動性的水平越高。

在精神藥理學上, 同一種藥物對的沖動行為和沖動決策可能有不同的影響, 如阿托莫西汀慢性給藥經過長期的戒斷后, 對大鼠的5-CSRTT中的過早反應沒有影響, 卻增加了DDT中對延遲大額獎賞的偏愛, 即對沖動行為沒有影響卻可以降低沖動決策的水平(Sun, Cocker, Zeeb, &Winstanley, 2012); 5-HT2A/2C受體拮抗劑酮色林(ketanserin)可以降低5-CSRTT中沖動行為的水平卻對DDT中的沖動決策沒有影響, 而5-HT2C/B受體拮抗劑SER-082則提高DDT中選擇大額的概率而對5-CSRTT中的過早反應次數沒有影響(Talpos,Wilkinson, & Robbins, 2006)。

2.3 多巴胺對沖動行為與沖動決策的影響

DA水平的高低對沖動決策和沖動行為的影響不盡相同。當DA水平降低時, 沖動行為和沖動決策的水平均提高(Denk et al., 2005; Van Gaalen,Van Koten, Schoffelmeer, & Vanderschuren, 2006);但是也有研究發現, 外周注射D1拮抗劑SCH 23390提高大鼠在DDT中沖動選擇的概率(van Gaalen, Brueggeman, Bronius, Schoffelmeer, &Vanderschuren, 2006), 卻降低了大鼠在5-CSRTT中過早反應的次數(van Gaalen, Van Koten, et al.,2006)。然而, 當DA水平提高時, 可降低沖動選擇的水平卻提高沖動行為的水平, 如外周注射安非他命可以降低大鼠在DDT中沖動選擇的概率(Baarendse & Vanderschuren, 2012), 卻可以提高大鼠在5-CSRTT中過早反應的次數(Murphy,Robinson, Theobald, Dalley, & Robbins,2008;Paterson, Ricciardi, Wetzler, & Hanani, 2011); 與安非他命的作用相似, 外周注射DA重攝取抑制劑GBR12909可以提高沖動行為水平而降低沖動決策水平(Baarendse & Vanderschuren, 2012)。

沖動性主要受DA中D1和D2受體的影響, 且不同受體在沖動決策和沖動行為中發揮的作用不同。在沖動決策的研究中, Loos等人(2010)在沖動性基因表達的研究中發現, 沖動決策主要與內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex, mPFC)中D1/5受體有關, 且定位注射SCH 23390可以提高大鼠沖動選擇的概率, 并認為D1樣受體的激活可以增強mPFC中神經元表征延遲時間的活動能力(Seamans & Yang, 2004), 因而當D1樣受體激活后, 大鼠對延遲時間的耐受性增加。在沖動行為的研究中, 有研究者認為沖動行為與D1和D2受體均有關, 如安非他命引起的較多的過早反應次數可以由D1和D2的拮抗劑的作用而減少(Van Gaalen,Unger, Jongen-Rêlo, Schoemaker, & Gross,2009; Zeeb, Wong, & Winstanley, 2013); 而Winstanley等人(2010)的研究卻發現, 沖動行為可以由D1受體激動劑調節卻與D2無關, D2受體激動劑可以引起5-CSRTT中準確度降低、漏報率提高以及降低實驗完成的數量等多種不良的反應,故認為 D1受體可以阻止行為過程中的注意分散(Robbins, 2005), 進而可以調節行為的抑制能力,而D2受體則對比較基礎的認知能力具有調節作用。

3 多巴胺作用的腦區及其與其他神經遞質系統的交互作用對沖動性的影響

沖動性的神經基礎涉及了前額葉皮層(prefrontal cortex, PFC)、邊緣系統(limbic system)以及紋狀體(ventral striatum)等多個腦區, 學者們認為沖動性可能與前額葉–邊緣系統–紋狀體神經回路中DA、5-羥色胺(serotonin, 5-HT)和去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)等神經化學物質的功能發生紊亂相關(Dalley et al., 2011; Dalley et al.,2008)。因此, DA在調節沖動性時還可能會受到這些神經機制的影響。

3.1 多巴胺對沖動性的影響與不同腦區的關系

3.1.1 前額葉皮層中多巴胺對沖動性的影響

在沖動性的相關研究中, PFC是學者們研究較為廣泛的腦區。它在功能和結構上可以劃分為多個不同的區域, PFC在接收和整合感知覺皮層的信息后, 傳出至紋狀體等部位形成不同的神經回路, 進而可以對計劃能力以及沖突環境中的決策等進行調節。

PFC的不同區域對沖動行為和沖動決策具有調節作用, PFC受損時會在一定程度中提高沖動性的水平。研究發現, OFC損傷可以提高DDT中大鼠選擇即刻小額獎賞的概率(Kheramin et al.,2004), 增加5-CSRTT中的持續反應(與強迫性的自我控制能力降低有關); ACC、mPFC損傷時卻可以增加5-CSRTT中過早反應的次數, 提高沖動行為水平(Chudasama et al., 2003; Pezze, Dalley, &Robbins, 2009)。

研究者認為較高的沖動行為水平與OFC中DA的激活有關。微透析法的研究發現, 在5-CSRTT中, 大鼠過早反應次數過多時OFC內DA的含量升高(Winstanley et al., 2010)。這一結論也可以在OFC定位注射DA類藥物的研究中得到驗證, Winstanley等人(2010)根據5-CSRTT中過早反應次數的多少, 將大鼠分為高、低沖動組, 發現OFC定位注射SCH 23390可以降低高沖動大鼠的過早反應次數。同時, mPFC受損可以誘發大鼠在5-CSRTT中出現較多的過早反應, 而這種作用可以受到由NAc定位注射D2/3受體拮抗劑sulpirole的影響而減弱(Pezze et al., 2009)。

然而, PFC中DA調節沖動決策的作用卻比較復雜。研究發現, 大鼠在DDT選擇即刻小額獎賞時, OFC以及mPFC中DA的含量出現升高的現象(Winstanley, Theobald, Dalley, Cardinal, &Robbins, 2006), 而mPFC中定位注射D2受體拮抗劑雷氯比利(raclopride)時, 大鼠在DDT中選擇即刻小額獎賞的概率增加, 沖動決策的水平提高(Pardey, Kumar, Goodchild, & Cornish, 2013; Loos et al., 2010)。此外, Loos等人(2010)也發現mPFC中定位注射DA激動劑SKF 38393和拮抗劑SCH 23390時, 均可以使大鼠在DDT中沖動決策的水平提高。Ohmura等人(2012)在試圖解釋這種不一致時, 結合Tsutsui-Kimura等人(2009)的研究提出這樣的假設, 當DA含量低于或接近基線水平的3倍時, 個體在決策中的沖動性水平得到抑制; 而當DA含量繼續增加(高于基線水平3倍)時, PFC的功能可能會出現紊亂, 此時個體在決策中的沖動性水平將會提高。

3.1.2 伏隔核中多巴胺對沖動性的影響

NAc中的DA主要參與了自然刺激物如食物、水、性以及濫用性藥物等誘導的獎賞效應和動機水平的調節, 因而在沖動性的調節中具有重要作用。Dalley等人(2007)根據在5-CSRTT中過早反應次數的多少, 將大鼠分為高、低沖動組, 同時采用正電子放射斷層掃描技術發現, 高沖動大鼠NAc中D2/3受體的活性降低; 此外, NAc定位注射D1受體拮抗劑SCH 23390則可以降低大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數, 降低沖動行為的水平(Pattij et al., 2007), 而定位注射D1受體激動劑SKF 38393則可以提高大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數, 提高沖動行為的水平(Pezze, Dalley, &Robbins, 2007)。

NAc由核部(NAcC)和殼部(NAcS)組成, 二者接收不同腦區的神經信息, 其神經聯系的模式和功能均不相同, 因而在沖動性中發揮著不同的作用。研究表明, NAcC受損增加5-CSRTT中過早反應的次數, 提高沖動行為水平(Christakou, Robbins,& Everitt, 2004), 且增加DDT中選擇即刻小額獎賞的概率, 提高沖動決策的水平(Cardinal et al.,2001); 而NAcS受損則對沖動行為(Murphy et al.,2008)以及沖動決策(Pothuizen, Jongen-Relo,Feldon, & Yee, 2005)無顯著影響。

在DA的影響下, NAcC和NAcS對沖動行為的調節具有拮抗作用。Besson等人(2010)根據在5-CSRTT中過早反應次數的多少, 將大鼠分為高、低沖動組, 之后在NAcC中定位注射D2/3受體拮抗劑nafadotride發現, 高沖動大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數減少, 沖動行為的水平降低, 而在NAcS定位注射此藥物則可以提高其作用; 安非他命增加大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數, 提高沖動行為, NAcC受損強化了這種作用, 而NAcS損傷則弱化其作用(Murphy et al.,2008), 在NAcC中定位注射D2/3受體阻斷劑依替必利(eticlopride)可以反轉安非他命引起的較多過早反應的作用, 而在NAcS中則不具有這種作用(Pattij et al., 2007)。Moreno等人(2013)認為NAcC和NAcS的功能分離可能與兩者的相互拮抗作用有關, 即在對沖動行為的調節中, NAcC具有抑制(inhibition)沖動的作用而NAcS則具有去抑制(disinhibition)的作用, 其中NAcS主要通過NAcC的中間多棘神經元的抑制作用而形成的去抑制作用。因此, 我們認為, 當NAcC中DA水平升高時可提高沖動行為水平, 當DA水平降低時則會降低沖動行為的水平, 而NAcS與NAcC具有相互拮抗的作用。

NAc中DA對沖動決策影響的研究相對較少,到目前為止, 文獻檢索中僅發現一篇相關研究,Winstanley等人(2005)發現, NAc定位注射6-羥多巴胺后DA的含量高于正常水平的70%-75%, 但是卻對DDT中大鼠選擇大額獎賞的概率沒有影響。但是, 鑒于之后沒有此相關研究的出現, NAc中DA對是否對沖動決策沒有影響作用尚不足以給予定論。

3.2 多巴胺與其他神經遞質系統交互作用對沖動性的影響

3.2.1 多巴胺與5-羥色胺系統

在沖動性的相關研究中, 5-HT系統是第一個引起人們關注的神經遞質系統。整體而言, 當5-HT的水平升高時沖動性水平提高, 當5-HT的水平降低時則沖動性水平降低。如外周注射5-HT2A/2C受體激動劑DOI可以導致大鼠在5-CSRTT中過早反應的次數增多, 提高沖動行為水平(Koskinen et al., 2000); 外周注射5-HT重攝取抑制劑西酞普蘭(citalopram)可以同時降低大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數和DDT中選擇大額獎賞的概率, 即降低沖動行為水平和沖動決策水平(Baarendse & Vanderschuren, 2012)。

DA系統與5-HT系統對沖動性的調節既相互獨立又相互聯系。二者的獨立性主要表現為, 腦內DA系統和5-HT系統作為獨立的神經遞質系統均參與了沖動性的調節。在DDT中, 大鼠選擇即刻小額獎賞時OFC中DA水平的升高, 而在mPFC中5-HT的含量也出現了升高的現象(Winstanley,Theobald, et al., 2006)。二者的相互作用表現為兩個方面, 第一, 當外周注射5-HT2A/2C受體激動劑DOI時, 可以增加大鼠在5-CSRTT中過早反應的次數, 而當DOI與DA拮抗劑(多種藥物)聯合給藥時, 則可以反轉DOI提高沖動行為的作用(Koskinen & Sirvio, 2001); 第二, 外周注射安非他命可以提高大鼠在DDT中選擇大額獎賞的概率, 而當安非他命與5-HT1A拮抗劑WAY 100635聯合給藥時卻可增強此作用(Winstanley et al.,2005), 而這種作用卻會因為5-HT系統的損傷而減弱, 盡管5-HT系統受損對沖動決策沒有影響(Winstanley, Dalley, Theobald, & Robbins, 2003);外周注射安非他命可以增加大鼠在5-CSRTT中過早反應的次數, 當5-HT整體的水平降低時, 則可以減弱這種作用(Harrison et al., 1997)。

3.2.2 多巴胺與去甲腎上腺素系統

近來的研究發現, NE在沖動性的調節中也具有重要作用。研究表明, 腦內NE含量降低則持續注意能力降低, 沖動性水平提高(Milstein, Lehmann,Theobald, Dalley, & Robbins, 2007); 外周注射低劑量的NE重攝取抑制劑阿托莫西汀可以減少5-CSRTT中的過早反應次數, 降低DDT中沖動選擇的概率(Robinson et al., 2008; Blondeau & Dellu-Hagedorn, 2007); 外周注射NE重攝取抑制劑脫甲丙咪嗪(desipramine)可以減少5-CSRTT中的過早反應次數, 而對DDT中大鼠選擇大額獎賞的概率沒有影響(Van Gaalen, Brueggeman, et al., 2006;Van Gaalen, Van Koten, et al., 2006)。

Gamo, Wang和Arnsten (2010)在猴子的實驗中發現, 阿托莫西汀增強PFC認知功能, 而這種作用可以由SCH23390的影響而減弱, 進而認為DA與NE系統在PFC中存在著一定的交互作用。此外, Economidou, Theobald, Robbins, Everitt和Dalley (2012)研究發現, 在NAcS定位注射阿托莫西汀降低大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數, 降低沖動行為的水平, 而在NAcC定位注射DA/NE的重攝取抑制劑哌甲酯則可提高其沖動行為水平,因而認為, 沖動行為可能會受NAcC和NAcS中DA和NE系統的調節, 且兩個系統之間具有相反的作用。但是DA和NE系統的相反作用是否與NAc兩個亞結構的拮抗作用有關目前尚不清楚。

3.2.3 多巴胺與膽堿能系統

乙酰膽堿(acetylcholine, Ach)是人們最早發現的神經遞質, Ach受體在中樞和外周分布十分廣泛, 可分為兩大類：煙堿型受體(nicotinic receptor,N受體)、毒蕈堿型受體(muscarinic receptor, M受體), 二者在對沖動決策和沖動行為的調節中有著重要作用。

在沖動決策的研究中發現, 外周急性注射N受體激動劑尼古丁和M受體拮抗劑東莨菪堿能顯著提高大鼠在DDT中選擇小額獎賞的概率, 提高沖動決策水平, 而注射N受體拮抗劑和M受體激動劑對大鼠的沖動決策水平沒有顯著影響(Kolokotroni, Rodgers, & Harrison, 2011; Mendez,Gilbert, Bizon, & Setlow, 2012)。在沖動行為的研究中發現, 外周急性注射N受體激動劑尼古丁可以增加大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數, 提高沖動行為的水平(Day et al., 2007; Semenova,Stolerman, & Markou, 2007)。

Ohmura等人(2012)認為N受體可以通過兩條通路影響沖動決策, 一方面煙堿直接作用于mPFC中的N受體亞型α4β2, 使個體的沖動決策水平升高; 另一方面, 煙堿同時作用于腹側被蓋區DA能神經元上的α4β2, 促使DA的分泌進而影響沖動決策。此外, 田琳等人根據大鼠選擇大額獎賞概率的大小將動物分為低沖動和高沖動大鼠, 采用氧化震顫素和SCH 23390聯合給藥方式,發現SCH 23390可以抑制氧化震顫素降低高沖動大鼠選擇小額獎賞概率的作用, 且可以增強其提高低沖動大鼠選擇大額獎賞概率的作用(待發表)。這一結果證明了DA與膽堿系統交互影響個體的沖動決策水平。

4 多巴胺對沖動性的影響與個體差異、種系、性別、環境線索等因素的關系

4.1 多巴胺對沖動性的影響與個體差異的關系

動物可以習得DDT和5-CSRTT任務, 沖動大鼠的行為會保持穩定, 且在反應時等其他指標中與非沖動大鼠無顯著差異, 故研究者認為這部分個體具有先天沖動性(Dalley et al., 2008)。在DDT中, 不同個體對延遲大額獎賞和即刻小額獎賞的偏愛具有很大的差異性, 部分大鼠先天就偏愛即刻小額獎賞, 在5-CSRTT中, 沖動行為水平高的個體約占整體的10%, 且相對穩定。高沖動性與NAc以及PFC中的DA有關。研究發現, 高沖動大鼠NAc中D2/3受體的有效性降低(Dalley et al.,2007), NAcC中DA釋放量減少(Diergaarde et al.,2008), 而OFC內DA含量升高(Winstanley et al.,2010)。

DA在對沖動性的調節中可能會受到DA基線水平的影響。中腦–邊緣的DA系統參與了新穎刺激、成癮藥物等誘發的獎賞效應, 對個體的動機、記憶以及自我控制能力的影響通常呈現一種倒“U”型曲線, 即DA含量過高或者過低均會影響個體的認知活動(Floresco & Phillips, 2001)。Dalley和Roiser (2012)認為在對沖動性的調節中存在DA的倒“U”型曲線效應。在5-CSRTT中, 研究者根據大鼠過早反應的次數將動物分為高沖動大鼠和低沖動大鼠, 發現DA重攝取抑制劑GBR12909可以提高高沖動大鼠的沖動行為水平,且降低低沖動大鼠的沖動行為水平(Fernando et al., 2012)。

4.2 多巴胺對沖動性的影響與種系、年齡和性別的關系

不同種系大鼠的神經基礎和行為表現存在著一定的差異, 研究表明, Wistar和Lister Hooded大鼠在5-CSRTT中的正確率要好于SD大鼠(Semenova et al., 2007); LEWS比F344大鼠在DDT中更偏愛即刻小額獎賞(Garcia-Lecumberri et al., 2011)。DA與不同的種系交互作用共同影響沖動性, 比如, 安非他命可以增加LEWS大鼠的沖動選擇概率而對F344沒有影響(Huskinson,Krebs,& Anderson, 2012)。

年齡和性別在沖動性的研究中也是重要的因素。在人類的DDT研究中, 年齡越小其折扣率會越高, 即沖動決策水平越高(Scheres et al., 2006);在動物的研究中, 青齡鼠比成年鼠在DDT中更加偏愛即刻小額獎賞, 決策中的沖動性水平更高(Adriani & Laviola, 2003; Doremus-Fitzwater, Barreto,& Spear, 2012), 在5-CSRTT中的過早反應次數更多, 沖動行為水平更高(Burton & Fletcher, 2012)。此外, 成年鼠中雌性對DA的敏感性要高于雄性,如在安非他命誘導的沖動性中, 雌性大鼠在5-CSRTT中的過早反應次數要多于雄性(Burton &Fletcher, 2012), 同時, 性別常與年齡一起交互影響沖動性, 且不同年齡和性別會對不同藥物的敏感性也會有差異(Burton & Fletcher, 2012; Collins& Izenwasser, 2004)。

4.3 多巴胺對沖動性影響與環境線索的關系

沖動性不僅具有個體差異性且容易受到環境線索的影響。信號或者環境線索在動物的任務訓練中具有重要的作用, 在DDT中, 如果在延遲時間之前呈現信號(燈亮), 可以形成非條件反射,易化大鼠的學習, 進而可以影響到大鼠的選擇行為。研究發現, OFC對沖動決策的影響會受到環境線索以及沖動性先天水平等因素的調節, OFC損傷則提高有環境線索的低沖動大鼠的沖動性水平, 而降低無環境線索組的高沖動大鼠的沖動性水平(Zeeb, Floresco, & Winstanley, 2010)。此外,DA在沖動性中的作用也會受到環境線索的影響,如安非他命在有信號的條件下降低了沖動選擇概率, 而在沒有信號的條件下增加了沖動選擇的概率(Cardinal, Robbins, & Everitt, 2000)。

5 小結與展望

DA在沖動性中的作用已得到了廣泛而深入的研究, 全面認識和理解其作用機制, 對我們在臨床上診斷和治療與沖動性相關精神障礙十分有幫助。通過分析近年來DA與沖動性關系的研究,我們發現在調節沖動性的過程中, DA的作用機制十分復雜, 并且與多種因素相互作用共同發揮影響。DA可能會通過OFC、NAc等不同的腦區對沖動性的兩個亞結構——沖動行為和沖動決策進行調節, 且可能會與腦內5-HT、NE等神經遞質發生交互作用, 還可能會受到個體差異和環境因素影響。但是, 現階段的研究仍然不成熟, 對于DA作用的腦區、個體差異性以及環境線索等這些相關因素也只是做出了初步的探討, 許多問題仍未解決。

第一, 雖然學者們已經認同了沖動性的多維結構, 但是沖動性可以被劃分為幾個維度卻眾說紛紜, 二維結構、三維結構和四維結構的相繼提出, 不僅證實了沖動性結構的復雜性, 也增加了沖動性研究難度。在沖動性的概念無法統一的情況下, DA在沖動性中發揮的作用也將無法明確。

第二, 研究者們普遍認為DA水平可以影響個體的沖動性水平, 如DA調節沖動性過程中存在倒“U”型曲線效應(Dalley& Roiser, 2012), 但是DA與沖動性水平之間具體的對應關系卻未知。此外, DA有五種不同的受體亞型, 這五種受體亞型的激動劑和拮抗劑在調節沖動決策和沖動行為中的作用不同, 不同藥物的作用位點和作用機制不同, 且許多藥物對D2受體和D3受體的親和性比較相似, 很難將其單獨進行區分研究, 這就使得這方面的研究更加復雜。

第三, 近年來的研究發現, 影響沖動性的神經遞質除了DA、5-HT和NE之外, 還有內源性大麻和谷氨酸等(Pattij & Vanderschuren, 2008), 這些神經遞質不僅可以單獨影響沖動性, 而且, 不同的神經遞質之間也可能存在一些交互作用。同時, 當DA神經信息投射到不同的腦區時, 對沖動性的作用也是不一樣的, 這也構成了沖動性不同亞結構的神經解剖學基礎。此外, 個體差異性、環境線索以及沖動性基因表達的基礎等也是不能忽略的問題(Simon, Gregory, Wood, & Moghaddam,2013)。因此, 我們認為在研究DA在沖動性調節中的作用機制時, 需要考慮各個因素而不能將DA單獨的隔離出來討論, 也只有全面的了解DA在沖動性中作用, 才能為臨床上提供更為準確的理論和實驗上的參考。

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