亞急性硬膜下血腫病理機制的再探討

陶志強 高國一 馮軍峰 毛 青 李劍偉 丁勝鴻

急性硬膜下血腫( acute subdural heamatoma，ASDH) 亞急性化過程中的體積，并不是日甚一日增大的［1～4］。除去遲發的ASDH 和止血、凝血功能障礙病例，幾乎一致的情況是ASDH 先吸收，體積縮小，然后在傷后第8、9 天體積開始增大，密度下降，中線移位加重，患者逐漸頭痛加重，并影響神志和肢體活動功能［1～4］。所以，用慢性出血作為亞急性硬膜下血腫( subacute subdural heamatoma，sASDH) 原因的解釋一直以來為眾多研究者所質疑［1～6］。本研究通過3 例典型病例和近年中文資料的Meta 分析，提出一種變態反應機制假設。

資料與方法

1.資料來源：中國期刊全文數據庫( CNKI) 、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫( CBM) 搜索近15 年亞急性硬膜下血腫檢查治療的相關文獻。

2.選擇標準： 納入標準： 以sASDH 為研究對象的臨床文獻，個案報告。排除標準：將sASDH 與慢性硬膜下血腫( chronic subdural heamatoma，CSDH) 混合研究的文章； sASDH 并發硬膜下積液為研究目的的文章； 第1 次影像學檢查即診斷為sASDH 的文章；把sASDH 作為并發癥研究的文章； 所列致傷原因等數據明顯有悖于一般規律的文章。一稿多投只取1篇，但分析中未見有這種情況。

3.統計文獻：從上述數據庫檢索出相關文獻后，通過閱讀全文，參照納入標準和排除標準，最終有7 篇文獻入選。

4.筆者醫院3 例典型病例：均為男性，患者平均年齡42.6歲。僅1 例有外傷史，均有明確的誘因。第1 例為典型的sASDH 產生及處理過程。第2 例為地塞米松( DXM) 治療sASDH 的過程。第3 例系sASDH 手術后引流不暢致復發，再次手術治療的過程。

病例1，患者鮑某，男性，51 歲。2014 年7 月12 日，抬重物后吹空調出現右額部頭痛，伴惡心、嘔吐。當日未檢查治療，13 日無明顯不適，14 日再次吹電風扇后出現頭痛。查頭顱CT 示右顳急性硬膜下薄層血腫，右側腦室體受壓，中線稍左移( 圖1A) 。2014 年7 月18 日( 第6 天) ，血腫大部分液化，但仍存在一小塊凝血塊，如圖1B 箭頭所示，血腫體積有縮小，中線移位略有減輕。2014 年7 月19 日( 第7 天) 頭痛緩解；2014 年7 月26 日( 第14 天) 頭痛再次加重，MRI 示血腫增大，中線結構明顯移位( 圖1C) 。2014 年7 月27 日( 第15 天) 手術鉆孔外引流。7 ～30 日引流管拔除。總引流量為150ml。引流液蛋白質1344mg/L，有核細胞95 個，中性粒細胞88%，淋巴細胞12%，紅細胞2900 個/毫升，糖3.39mmol/L，氯化物117.1mmol/L。術后CT 如圖1D，血腫清除干凈，中線移位好轉。

圖1 病例1 的sASDH 產生及處理過程

病例2，患者徐某，男性，20 歲。2013 年12 月22 日摔傷，左顳部著地，昏迷數分鐘。醒后頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐。頭顱CT 未見異常。頭痛、嘔吐等癥狀緩解后于12 月24 日再現，再次查CT 示右額顳頂部急性硬膜下血腫，蛛網膜下腔出血，轉來筆者醫院。來院時頭痛尚能忍受，神志清醒，肢體活動如常，行非手術治療。26 ～28 日一直有輕度的頭痛、頭脹、頭暈情況。2013 年12 月27 日( 第5 天) MRI 復查： 右側硬膜下T2WI 低信號占位( 圖2A) 。2013 年12 月31 日( 第9 天) 頭痛加重再次出現嘔吐癥狀，使用DXM 5mg 每天兩次，2014 年1月1 日頭痛消失。1 月2 日停用，1 月3 日第3 次出現頭痛、嘔吐。2014 年1 月4 日( 第13 天) 頭痛加劇，伴惡心、頻繁嘔吐，再次使用DXM 5mg，每天兩次，當日CT 復查顯示右硬膜下均勻低密度血腫中有高密度血凝塊，如圖2B 箭頭所示。2014 年1 月6 日( 第15 天) MRI 示右側硬膜下T2WI 高信號占位。1 月7 日頭痛較前明顯好轉，無惡心嘔吐，停用DXM。2014 年1 月14 日( 第23 天) MRI 示sASDH 積明顯縮少。2014 年1 月21 日( 第30 天) sASDH 消失。

圖2 病例2 用DXM 治療sASDH 過程

病例3，患者何某，男性，57 歲。2014 年2 月9 日飲酒后頭左額顳部陣發性疼痛，伴嘔吐。嘔吐后頭痛減輕。2014 年2 月12 日頭痛再次加重伴嘔吐來就診。查頭顱CT 示左額顳頂部急性硬膜下血腫，如圖3A。入院時神志清醒，雙側瞳孔等大同圓，直徑3mm，對光敏感。用甘露醇脫水治療，頭痛緩解。2 月18 日( 第9 天) 始頭痛加重，精神變差，食欲不振。2 月20日( 第11 天) 出現胡言亂語，而行開顱血腫清除術，顱骨回置，硬腦膜病理檢查發現已經有血腫外膜( 硬膜下新生膜) 如圖3B。2 月22 日( 第13 天) ，有發熱，精神疲軟，引流管引流不暢，術后3 天的引流總量僅30ml。頭顱CT 復查顯示術區硬膜下積液，下部有積血如圖3C 箭頭所示，中線移位仍較明顯。2月23 日( 第14 天) 患者精神疲軟，淡漠，言語乏力。CT 復查顯示左側額顳頂硬膜下積液體積較前增大，中線偏移進一步加重，如圖3D。再次手術釋放液體清除血腫顱骨回置。發現硬腦膜下新生膜內有出血點。新生膜病理檢查見有大量大毛細血管形成和淋巴細胞浸潤如圖3E。2 月24 日( 第15 天) 硬膜下腔引流管引出淡血性液110ml，皮下引流管引出血性液50ml。臨床癥狀明顯好轉。頭顱CT 復查：硬膜下積液明顯減少，中線移位恢復如圖3F。25 ～27 日，硬膜下引流管繼續引出液體僅10ml。

圖3 病例3 sASDH 術后引流不暢致癥狀復發

結 果

1.薈萃的臨床資料分析：患者93 例，其中男性77例，女性16 例。患者年齡19 ～80 歲，平均年齡49.9歲。其中車禍傷41 例，墜落傷及跌傷38 例，棍棒及物體擊傷6 例，不明原因8 例。外傷當時有原發昏迷史23 例。術前癥狀：頭痛62 例，嘔吐32 例，神志模糊或昏迷19 例，語言障礙8 例，一側肢體癱瘓15 例，煩燥2 例，嗜睡3 例，癲癇2 例，尿失禁3 例。平均手術時間在傷后12.5 ～15.5 天，均數為14.1 天。鉆孔沖洗引流74 例，開顱手術18 例，非手術治療成功1 例。薈萃分析資料中有血腫厚度記載的24 例，其中原發傷時血腫厚度＜0.5cm14 例，＞0.5cm 8 例，尚未形成血腫2例。

2.筆者醫院病例分析：本組3 例急性硬膜下血腫亞急性化病例，都存在部分血腫凝塊延遲液化的現象。1 例使用地塞米松治療效果良好。1 例血腫清除術后引流不暢致病情復發，再次手術，引流通暢后治愈。

討 論

從外傷到ASDH 亞急性化形成sASDH 需手術治療的時間間隔，呈現明顯的規律性。薈萃的7 篇文章中有6 篇可查到手術時間，平均手術時間集中在傷后第12.5 ～15.5 天，均數為14.1 天。本研究資料3 例sASDH 患者的頭痛加重時間也發生在這一時間段。用小血管持續出血來解釋，時間上顯得太巧合［7］。多數研究者傾向于贊成Garnder 提出的滲透壓理論及Zollinger 補充的半透膜學說［2，4］。但此學說也不能解釋為什么“sASDH 手術病例都有100 ～300ml 的引流液”問題，因為既然sASDH 術后液腔高滲環境已經消除，蛛網膜下腦脊液就不會滲入血腫殘腔。當然更不能解釋ASDH 選擇性亞急性化的問題。也有文獻資料報道，sASDH 的發病機制可能與慢性硬膜下血腫的形成機制類似：血液積聚于硬腦膜下腔，引起硬腦膜內層炎性反應形成包膜，新生包膜產生組織活化劑進入血腫腔，使局部纖維蛋白溶解過多，纖維蛋白降解產物升高，后者的抗血凝作用使血腫腔內失去凝血功能，導致包膜新生的毛細血管不斷出血及血漿滲出，從而使血腫腔再次擴大［6］。本研究早期曾在7 例病理標本中發現5 例有大毛細血管，并見到3 例出血，也認為sASDH 的包膜滲出或出血可能參與了其發病過程［1］。但極強的時間規律性和硬膜下占位的低密度表現，始終難以合理解釋。還有大量ASDH 液化吸收血腫不增大的情況更是無法用這一解釋來闡述［8，9］。

從血凝塊的延遲液化看sASDH 的體積增大。本研究的3 例病例有一個共同的特點，就是ASDH 液化吸收過程中，ASDH 的液腔在1 周之后仍有CT 呈高密度的血凝塊。回顧筆者先前的研究，血腫厚度≥0.6cm 的患者亞急性化顯著較＜0.6cm 的患者高［8］。在這組薈萃資料中血腫厚度＞0.5cm 的也達8 例。那么是不是ASDH 中有血凝塊延遲液化是亞急化的病因呢? 遺憾的是，薈萃分析中的7 位作者都沒有注意到這個現象。信照亮等［10］通過蛛網膜細胞培養，明確了蛛網膜細胞存在抗原遞呈作用。抗原遞呈過程包括抗原遞呈細胞攝取人天然抗原，形成吞噬小體，經過加工處理降解為多肽片段，與人類白細胞抗原( HLA) -DR 等主要組織相容性復合物( MHC) -Ⅱ類分子結合為多肽-MHC 分子復合物，轉移至細胞表面，再與淋巴細胞受體( TCR) 結合形成三元復合體，將抗原信息遞呈給T 淋巴細胞使其激活，從而介導炎性反應的發生。

研究發現在血性腦脊液刺激下，體外培養的蛛網膜細胞HLA-DR 表達增強，再與外周血單個核細胞( PBMC) 共同培養，培養上清液中代表T 淋巴細胞被激活程度的可溶性白細胞介素-2 受體( sIL -2r) 的含量，呈現一個規律性增加。培養第1 ～3 天的sIL -2r 含量保持在1.30ng/ml 水平左右； 第4 天的sIL -2r 含量升高到2.56ng/ml；第6 天出現了一個大幅度的增長，其含量達到了6.87ng/ml，是前1 天的2 倍多；第7 天升到7.53ng/ml，達到了高峰； 第8 天含量開始回落；第9 天時已回降到5.30ng/ml。而蛛網膜細胞與PBMC 共同培養的對照組，及PBMC 單獨培養的對照組的培養上清液中sIL-2r 的含量不隨時間的推移而變化，保持在1.40ng/ml 左右的水平［10］。

蛛網膜與硬腦膜是兩層緊密接觸的生物膜，它們有共同的硬膜邊緣層細胞，應該有共同的生物學特性［11］。由于蛛網膜是沒有自身滋養血管的組織及sASDH 在硬腦膜內表面的肉芽增生反應明顯，對sASDH 而言，硬膜下新生膜層細胞的抗原遞呈作用可能更為關鍵。新生膜大毛細血管約在1 周時形成，T淋巴細胞滲出被激活也是1 周時開始，再過6 ～7 天被激活到達高峰［1］。如果T 淋巴細胞滲出激活后還有抗原性物質存在或釋放，將引發與上述sIL -2r 含量變化規律相符的遲發型變態反應；如果T 淋巴細胞滲出后抗原性物質已經消失，將不引發遲發型變態反應；如果使用藥物抑制超敏反應，渡過這個高峰期，遲發型變態反應也將輕微。由此可見，這種致敏物質不會是普遍存在的血紅蛋白或含鐵復合物，而很可能是血凝塊延遲溶解釋放的某種成分，但究竟是什么還待研究。非常值得一提的是，sASDH 的癥狀高峰期時間剛好等于大血管形成的時間與T 淋巴細胞被激活高峰期的時間之和。

病例1 行血腫腔鉆孔外引流術后，CT 復查硬膜下積液消失且沒有再現，說明可以排除蛛網膜下腦脊液的滲出；3 天的總引流量為150ml，超過sASDH 殘腔體積且蛋白質含量高，有核細胞尤其是中性粒細胞高，認為sASDH 術后短期內殘腔仍有炎性滲出。例3曲折的治療過程可以理解為，第1 次手術抗原性物質未徹底清除或重新形成，遲發型變態反應及所致的炎性滲出仍然存在，癥狀復發。前后2 次術中取得的血腫包膜病理標本也顯示炎性過程進展。與第1 次手術形成鮮明對照的第2 次手術，抗原清除干凈，術后引流通暢，癥狀不再反復。病例2 在sASDH 臨床癥狀初起的第9 天即使用DXM 治療，癥狀立即控制，使用2 天后停用1 天即癥狀復發，再次使用再次緩解。這從治療的角度證明了炎性反應的存在。糖皮質激素的治療必須跨過病程的第15 天，但也不需要長期使用。病例2 再次使用時僅用到了病程的第16 天，臨床癥狀未再復發，血腫自行吸收。本研究認為病程的第13 ～15 天是致敏T 淋巴細胞釋放炎性介質的高峰點，通過藥物抑制，跨越了這個高峰點，血腫膜的炎性滲出反應即開始自然消退。

本研究3 個病例中有2 例是無頭部外傷史的自發性急性硬膜下出血。機制不明，或許與腦表面和硬腦膜之間存在的血管吻合支有關。因未懷疑與血腫亞急性化相關，本研究不做討論。目前絕大多研究者認為sASDH 應行手術治療［1～5］。本組薈萃資料中93例僅1 例保守治療成功。房文峰等［9］報道31 例癥狀較輕病例的保守治療，但因其無典型的病史，診斷可能包含了許多沒有亞急性化的ASDH 自然吸收病例。房文峰等報道的治療方法有高壓氧，藥物川穹嗪、法舒地爾、尼莫地平、依達拉奉、甘露醇等，但未有藥物等治療的依據。筆者觀察sASDH 所致的頭痛用甘露醇等脫水劑及普通鎮痛藥幾乎無效［1］。本研究中病例2 使用了糖皮質激素治療，筆者認為糖皮質激素的良好療效緣于其非特異性抗炎作用。

綜上所述，ASDH 亞急性化遵循嚴格的時間規律，癥狀的高峰期在發病后的第13 ～15 天。高度懷疑ASDH 血凝塊部分在1 周后的延遲溶解與癥狀加重有關。糖皮質激素治療有效。sASDH 的形成機制很可能是類似Ⅳ型變態反應機制。

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