津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物對2型糖尿病胰島素抵抗影響的系統(tǒng)評價

郭 強， 朱玉霞， 趙 歡， 陳 秋*

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610072；3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都610072）

津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物對2型糖尿病胰島素抵抗影響的系統(tǒng)評價

郭 強1， 朱玉霞2， 趙 歡3， 陳 秋2*

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 成都 610072；3.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川成都610072）

目的系統(tǒng)評價津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物對2型糖尿病胰島素抵抗的影響。方法計算機檢索EMBASE、MEDLINE、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 （VIP），以2型糖尿病患者為研究對象的隨機對照實驗文獻納入研究，提取納入研究的特征信息。同時人工檢索相關(guān)期刊與會議論文。結(jié)果有10項隨機對照實驗，共999例患者入選。津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物在改善空腹血糖、空腹胰島素 （療程≤3個月）和提高總有效率方面優(yōu)于單用西醫(yī)降糖藥物，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），其在改善空腹胰島素 （療程＞3個月）和胰島素抵抗指數(shù)方面與單用西醫(yī)降糖藥物比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。結(jié)論津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物在改善空腹血糖、空腹胰島素 （療程≤3個月）和提高總有效率方面優(yōu)于單用西醫(yī)降糖藥物，在改善空腹胰島素 （療程＞3個月）和胰島素抵抗指數(shù)方面兩者臨床療效相當，但尚需更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)的強度。

2型糖尿病；津力達；降糖藥；系統(tǒng)評價

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一種由于胰島素分泌缺陷和 （或）胰島素作用缺陷引起的代謝性疾病。主要表現(xiàn)為渴而多飲，饑而多食，小便頻數(shù)，形體消瘦，屬于中醫(yī) “消渴”、 “肥胖”等范疇。其發(fā)病率日益升高，預計在2030年確診的糖尿病患者將突破3.66億［1］。中醫(yī)藥防治糖尿病具有優(yōu)勢，已成為臨床、科學研究和新藥研發(fā)的熱點。中藥復方制劑津力達基于中醫(yī)絡(luò)病理論，從脾論治，兼顧他臟。經(jīng)過大量的實驗室和臨床研究，證實了其在改善胰島素抵抗和保護胰島β細胞作用方面的優(yōu)越性。因此，從循證醫(yī)學角度進行本次研究，收集了津力達聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物治療2型糖尿病 （T2DM）患者的隨機對照試驗，對其影響效果進行評價和總結(jié)，為其更好地應用和服務于臨床提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）、半隨機對照試驗（quasi-randomized controlled trial），含隨機而未說明具體隨機方法的臨床對照試驗，無論是否采用盲法或?qū)嵤┓峙潆[藏，文種不限。

1.1.2 研究對象 符合中醫(yī)［2］或西醫(yī)2型糖尿病診斷標準［3］的患者，年齡≥18歲，性別、種族、國籍及疾病嚴重程度不限。排除如下情況：（1）有嚴重心、肝、腎、腦、血液系統(tǒng)等并發(fā)癥或合并其他嚴重原發(fā)性疾病、精神病患者； （2）妊娠、意向妊娠或哺乳期婦女；（3）過敏體質(zhì)者。

1.1.3 干預措施 試驗組給予中藥復方制劑津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物。中草藥的納入依據(jù)2000年版 《中華人民共和國藥典》收載的中藥材及單味制劑等。對照組單用西醫(yī)降糖藥物治療（劑型不限），兩組其他輔助治療措施相同。

1.1.4 結(jié)局指標 有效性指標：空腹血糖（FBG）、空腹胰島素 （FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和臨床總有效率（參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］中的療效評判標準判定）。安全性指標：惡心、嘔吐、頭暈、腹瀉和腹脹等。

1.1.5 排除標準 （1）無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻。（2）未進行組間均衡性比較者。（3）文中無明確納入排除標準或納入排除標準不全面者。（4）動物實驗。

1.2 檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library（截至2014年10月）、EMBASE（1974年—2014年10月）、MEDLINE（1946年—2014年10月）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫 （CBM）（1978年—2014年10月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI） （1979年—2014年10月）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）（1990年—2014年10月）和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 （VIP）（1989年—2014年10月）數(shù)據(jù)庫 （包括學位論文、會議論文等灰色文獻）。手工檢索納入研究和綜述的參考文獻、國內(nèi)公開發(fā)表的 《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《中醫(yī)雜志》等10余種中醫(yī)藥雜志。

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的隨機對照實驗的檢索策略，通過多次預定檢索確定檢索策略，英文檢索詞包括：diabetesmellitus，T2DM，diabetesmellitus type 2，diabetes patient，diabetes mellitus patient，type 2 diabetes mellitus，Jinlida，antidiabetic drugs，hypoglycemic agents，formula granule，granule of traditional Chinese medicine，traditional Chinese medicine granules，traditional Chinesemedicine formula granules。中文詞檢索詞包括：2型糖尿病，津力達，中藥復方制劑，中藥顆粒，西醫(yī)降糖藥物。檢索采用主題檢索和自由檢索相結(jié)合的方式。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 由2名評價員 （郭強和朱玉霞）獨立閱讀文獻，根據(jù)納入排除標準篩選文獻，提取數(shù)據(jù)，通過交叉核對討論或與第三位研究員 （陳秋）協(xié)商解決可能的分歧。主要內(nèi)容包括 （1）一般資料：題目、作者姓名、文獻發(fā)表時間和來源。（2）研究特征：研究對象的基線特征、干預措施、劑量、療程、隨訪時間等。 （3）方法學：隨機、盲法、分配隱藏等。（4）結(jié)局指標：資料不完全時，通過電子郵箱聯(lián)系作者咨詢文獻未提及的數(shù)據(jù)指標。根據(jù)Cochrane評價手冊5.1.0［5］提供的評價標準進行質(zhì)量評價：①具體隨機分配方法；②分配方案是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤是否選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答 “否”表明高偏倚風險，回答 “不清楚”表明不確定偏倚風險。

1.4 統(tǒng)計分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先進行各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗 （檢驗水準為0.05），若研究結(jié)果間出現(xiàn)統(tǒng)計學同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），分析方法采用固定效應模型；若研究結(jié)果間出現(xiàn)統(tǒng)計學異質(zhì)性 （P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型，同時根據(jù)異質(zhì)性出現(xiàn)的原因進行亞組分析。潛在的發(fā)表偏倚用漏斗圖分析。連續(xù)變量采用MD作為測量指標，分類變量采用OR或RD作為測量指標。上述結(jié)果均給出95%可信區(qū)間 （CI），若異質(zhì)性過大，則僅進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入研究的基本特征 最初收集文獻252篇 （1篇為會議論文），通過閱讀文題、摘要，根據(jù)納入及排除標準，剔除不符合的107篇，對34篇文獻查找原文，進行復篩，排除不符合納入標準的文獻者。最終有10篇隨機對照試驗［6-15］被納入。基本特征見表1，文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究偏倚風險評價 （1）隨機序列的產(chǎn)生：有9項研究［6-11，13-15］僅提及 “隨機” 字樣，1項研究［12］描述了具體的隨機方法。 （2）分配方案隱藏：10項研究［6-15］均未描述。（3）實施偏倚：9項研究［7-15］未具體描述是否對研究者和受試者施盲，1項研究［6］實施雙盲。（4） 測量偏倚：9項研究［7-15］未具體描述是否對研究結(jié)局進行盲法評價，1項研究［6］進行了盲法評價。（5）隨訪偏倚：8項研究［7，9-14］結(jié)局數(shù)據(jù)完整，2項研究［6，8］存在有病例脫落情況，未具體描述其完整性。（6）報告偏倚：9項研究［7-15］結(jié)局指標報告完全，1項研究［6］報告不完全。（7）其他偏倚：10項研究［6-15］均未描述。見圖2和圖3。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of studies included

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig.1 Flow d iagram show ing selection procedu re and the resu lts

圖2 偏倚風險條形圖Fig.2 Bar graph showing risk of bias

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FBG 10個研究［6-15］報道了FBG，根據(jù)療程不同做亞組分析，見圖4。

有5個研究［6，10-13］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物（療程≤3個月）在改善T2DM患者FBG方面與對照組比較，MD=-0.91，95%CI（-1.22～-0.60），差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.000 01）。

圖3 偏倚風險總結(jié)Fig.3 Summary of risk of bias

另有5個研究［7-9，14-15］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物 （療程＞3個月）在改善T2DM患者FBG方面與對照組比較，MD=-1.38，95%CI（-1.65～-1.11），差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.000 01）。

漏斗圖說明可能存在發(fā)表性偏倚，見圖5。

2.3.2 FINS 4個研究［6-8，12］報道了FINS，根據(jù)療程不同做亞組分析，見圖6。

有2個研究［6，12］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物（療程≤3個月）在改善T2DM患者FINS方面與對照組比較，MD=-1.67，95%CI（-2.25～-0.78），差異有統(tǒng)計學意義 （P= 0.000 2）。

另有2個研究［7-8］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物（療程＞3個月）在改善T2DM患者FINS方面與對照組比較，MD=0.83，95%CI（-1.61～3.27），差異無統(tǒng)計學意義 （P=0.05）。

圖4 空腹血糖比較Fig.4 Com parison of FBG

2.3.3 HOMA-IR 4個研究［6，8，10，12］報道了HOMAIR，根據(jù)療程不同做亞組分析，見圖7。

3個研究［6，10，12］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物（療程≤3個月）在改善T2DM患者HOMAIR方面與對照組比較，MD=-0.82，95%CI（-1.82～-0.18），差異無統(tǒng)計學意義 （P= 0.11）。

另有1個研究［8］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物（療程＞3個月）在改善T2DM患者HOMAIR方面與對照組比較，MD=-0.60，95%CI（-1.20～0），差異無統(tǒng)計學意義 （P=0.05）。

2.3.4 總有效率 5個研究［9，11，13-15］報道了總有效率，根據(jù)療程不同做亞組分析，見圖8。

有2個研究［11，13］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物 （療程≤3個月）在改善T2DM患者總有效率方面與對照組比較，OR=6.32，95%CI（2.50～15.96），差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.000 1）。

圖5 空腹血糖的漏斗圖Fig.5 Fuunel plot of FBG

另有3個研究［9，14，15］表明，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物 （療程＞3個月）在改善T2DM患者總有效率方面與對照組比較，OR=4.79，95%CI（2.09～10.94），差異有統(tǒng)計學意義 （P= 0.000 2）。

3 不良反應評價

圖6 空腹胰島素比較Fig.6 Com parison of FINS

圖7 胰島素抵抗指數(shù)比較Fig.7 Com parison of HOMA-IR

5個研究報告了治療后的不良反應。趙林雙等［14］和徐鴻婕等［11］報告無不良事件發(fā)生。郭明皓等［8］報告對照組出現(xiàn)輕度腹瀉2例，試驗組出現(xiàn)胃部不適2例，故以上兩組均改為飯后服用，不適癥狀消失，而且未見低血糖癥狀及明顯肝腎功能損害。馬全民等［15］報告3名患者有消化道反應，2名患者有皮膚過敏反應。趙建紅等［9］報告兩組各有1例出現(xiàn)輕微的上腹部不適，繼續(xù)用藥后自行緩解，均有低血糖發(fā)生，用藥減量后緩解，治療前后肝腎功能及心肌酶學無明顯改變，而且觀察期間未發(fā)現(xiàn)其他不良反應。

圖8 總有效率比較Fig.8 Comparison of clinical efficiency

4 討論

津力達顆粒為石家莊以嶺藥業(yè)有限公司研制的中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰，健脾運津的功效。其理論是建立在古代經(jīng)驗及現(xiàn)代藥理研究的基礎(chǔ)上，從脾論治，臨床上主要用于治療T2DM，療效顯著。本研究采用系統(tǒng)評價方法，對已發(fā)表的RCTs研究（包含會議論文）進行分析，結(jié)果顯示，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物治療在改善FBG、FINS（療程≤3個月）和提高總有效率方面優(yōu)于單用西醫(yī)降糖藥物，但在改善FINS（療程＞3個月）和HOMA-IR方面與單用西醫(yī)降糖藥物療效相當。

4.1 方法學質(zhì)量評價 本研究的局限性：（1）9項研究［6-11，13-15］僅敘述采用隨機分組，但沒有描述具體的隨機方法，1項研究［12］采用隨機數(shù)字表法，而且所有研究［6-15］均未采用隱匿性的隨機分配方案，因此，無法判斷其所采用的隨機方法是否恰當。同時，9項研究［7-15］未具體描述是否對研究者和受試者施盲，僅1項研究［6］實施雙盲。 （2）研究存在明顯的發(fā)表偏倚，最主要的原因可能是小樣本陰性結(jié)果的文章難以發(fā)表所致。 （3）8項研究［7，9-14］結(jié)局數(shù)據(jù)完整，2項研究［6，8］存在病例脫落情況，未具體描述其完整性。 （4）本研究未納入其他語種的隨機對照研究，可造成分布偏倚。（5）報告偏倚：9項研究［7-15］結(jié)局指標報告完全，1項研究［6］報告不完全。總之，考慮到納入文獻的研究存在一定局限性，而且研究結(jié)果有夸大治療組療效的嫌疑，僅能根據(jù)現(xiàn)階段納入研究認為，津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物治療在改善FBG、FINS（療程≤3個月）和提高總有效率方面優(yōu)于單用西醫(yī)降糖藥物，但其在改善HOMA-IR方面尚需更多高質(zhì)量研究以增加證據(jù)的強度。

4.2 結(jié)局分析 最終納入10項研究，得出津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物在改善T2DM患者FBG方面優(yōu)于對照組，并且其對FBG的影響與療程無相關(guān)性。總體漏斗圖顯示，左右兩側(cè)的點估計值分布不對稱，說明發(fā)表偏倚可能性大。津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物在改善T2DM患者FINS方面與對照組比較 （療程≤3個月）優(yōu)于單用西醫(yī)降糖藥物，當療程＞3個月時，其存在明顯的差異性 （P= 0.002，I2=90%），原因可能與津力達顆粒促進胰島素分泌或增加組織敏感性作用的不確定性有關(guān)，需要高質(zhì)量的RCT研究證實。津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物在改善T2DM患者HOMA-IR方面與對照組相比，療效相當，其中療程≤3個月時，差異性較大（P＜0.000 01，I2=98%），差異性來源于隨訪偏倚和報告偏倚。津力達顆粒聯(lián)合西醫(yī)降糖藥物在提高T2DM患者總有效率方面優(yōu)于對照組，其影響與療程長短沒有直接相關(guān)性。

總體而言，將來的相關(guān)研究應以循證醫(yī)學思想為主導，規(guī)范化研究樣本量估算、隨機分組、分配隱藏和盲法等方面，并在文獻中對上述問題詳細描述，以便客觀、準確、全面和系統(tǒng)地評價藥物的臨床療效，為臨床實踐提供可靠的依據(jù)。

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Jinlida Granules combined w ith antidiabetic agents for insulin-resistant type 2 diabetic patients：a systematic review

GUO Qiang1， ZHU Yu-xia2， ZHAO Huan3， CHEN Qiu2*
（1.Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 610072，China；2.Departmentof Fndocrinology，TheHospital Affiliated to Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 610072，China；3.Departmentof Neurology，The Hospital Affiliated to Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 610072，China）

type 2 diabetesmellitus；Jinlida Granules；antidiabetic agents；systematic review

R287

：A

：1001-1528（2015）07-1440-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.011

2014-12-10

四川省中醫(yī)藥科研專項項目 （2013SZ0116）

郭 強 （1987—），男，博士，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

*通信作者：陳 秋 （1969—），男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)分泌疾病研究。Tel： （028）87766249，E-mail：chenqiu1969@163.com