橘紅痰咳口腔崩解片的制備

張愛麗， 邵 杰， 張慶芬

（1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港222007；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001；3.中藥制藥過程新技術(shù)國家重點實驗室，江蘇連云港222001）

橘紅痰咳口腔崩解片的制備

張愛麗1， 邵 杰2，3， 張慶芬2，3

（1.江蘇聯(lián)合職業(yè)技術(shù)學(xué)院連云港中醫(yī)藥分院，江蘇連云港222007；2.江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，江蘇連云港222001；3.中藥制藥過程新技術(shù)國家重點實驗室，江蘇連云港222001）

目的篩選輔料制備橘紅痰咳口腔崩解片 （化橘紅、蜜百部、苦杏仁、茯苓、水半夏 （制）、五味子、白前、甘草）。方法濕法制粒壓片，以口感、質(zhì)感、苦味為考察指標，采用模糊數(shù)學(xué)綜合評價法對不同填充劑和矯味配方進行初步篩選；以顆粒收率和崩解時間為考察指標，采用Minitab軟件中Box-Behnken和Response Optimizer對浸膏粉和崩解劑等關(guān)鍵輔料用量進行篩選和優(yōu)化。結(jié)果最佳配方為浸膏粉84.0 g、甘露醇 （Man）97.0 g、微晶纖維素（MCC）90.0 g、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）22.5 g、阿斯巴甜3.0 g、檸檬酸0.5 g、哈蜜瓜香精1.5 g及硬脂酸鎂1.5 g，制備1 000片?？谇槐澜馄澜鈺r間為 （40.25±1.20）s。結(jié)論按優(yōu)選輔料處方制備的橘紅痰咳口腔崩解片口感好、崩解迅速，達到了設(shè)計要求。

橘紅痰咳口腔崩解片；模糊數(shù)學(xué)；Minitab；輔料

橘紅痰咳制劑主要由化橘紅、蜜百部、苦杏仁、茯苓、水半夏 （制）、五味子、白前、甘草8味藥材組成，具有理氣祛痰、潤肺止咳的功效。目前上市品種有顆粒劑、口服液、泡騰片等，存在分劑量不準確、味苦澀、生產(chǎn)包裝條件特殊等問題，給實際應(yīng)用帶來困難。為提高病人的用藥順應(yīng)性，提升中藥制劑檔次，本研究擬將其制備成具有良好市場前景的口腔崩解片。

口腔崩解片（oral disintegrant，OD）是指藥片置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解，借吞咽動力藥物即可入胃起效，不需咀嚼、不需用水送服的新型口服速釋固體制劑。尤其適合老人、小兒、吞咽困難及取水不便的患者服用。口腔崩解片因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好、適應(yīng)某些特殊場合和人群用藥，而成為新型中藥片劑開發(fā)的重點［1-2］。

本研究以橘紅痰咳浸膏為模型藥物，濕法制備顆粒，壓片。為使壓片用顆粒具有良好的流動性和可壓性，且確保藥片口感好、崩解迅速，采用模糊數(shù)學(xué)綜合評價法對填充劑和矯味劑種類進行篩選，在此基礎(chǔ)上，采用Minitab軟件中Box-Behnken和Response Optimizer對主藥和崩解劑等關(guān)鍵輔料用量進行篩選和優(yōu)化，為進一步研究開發(fā)新制劑奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

DZF 6020型真空干燥箱 （杭州藍天化驗儀器廠）；260型粉碎機 （哈爾濱納諾技術(shù)經(jīng)濟開發(fā)公司），ZP-35B型旋轉(zhuǎn)式壓片機 （上海天祥制藥機械有限公司）；YK-160型搖擺制粒機 （常州市磐豐干燥設(shè)備有限公司）；BJ-I型智能崩解時限儀 （天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司）；FA-2004型電子天平 （上海精密儀器廠）。

橘紅痰咳口腔崩解片處方組成的藥材（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司提供）；甘露醇（mannitol，法國ROQUETT公司）；可溶性淀粉（天津市福晨化學(xué)試劑廠）；PEG 4000（天津市武清縣?？祷S）；微晶纖維素 （MCC，安徽山河藥用輔料有限公司）；低取代羥丙基纖維素 （L-HPC，浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）；聚維酮 （PVP，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司）；檸檬酸 （安微華源生物藥業(yè)有限公司）；甜蜜素（Cyclamate，河南建昌精細化工有限公司）；阿斯巴甜（Asprtame，湖南九典制藥有限公司）；甜菊糖 （Stevia，江蘇海門市氨基酸公司）；哈蜜瓜、咖啡、巧克力香精 （上海藍平實業(yè)有限公司）；硬脂酸鎂 （上海遠航試劑廠）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 中間體制備［3］按處方比例稱取化橘紅、苦杏仁、茯苓等8味中藥，經(jīng)水提、醇沉、濃縮后制成浸膏，真空干燥粉碎成過80目的浸膏細粉 （簡稱浸膏粉），備用。

2.2 口腔崩解片的評價方法

2.2.1 口感評價 以口感 （酸甜程度）、質(zhì)感（沙礫感程度）、苦味 （苦味殘留）為因素集（U），以好、中、差為評語集 （V），從U到V的一個模糊映射為R。采用強制分布法，權(quán)重分配系數(shù)分別設(shè)為口感 （0.40）、質(zhì)感 （0.30）、苦味（0.30），寫成模糊向量 X∈ （0.40，0.30，0.30）。設(shè)U上模糊集X表示對口感、質(zhì)感、苦味的加權(quán)數(shù)，則有Y=X·R，式中Y為綜合評判結(jié)果集；X為加權(quán)數(shù)集；R為評判矩陣。由評議人員填寫品評表，根據(jù)感官評定數(shù)據(jù)，建立3因素評價矩陣，采用模糊數(shù)學(xué)綜合評定法對矯味配方進行優(yōu)化［4］。

2.2.2 崩解時限 依據(jù)藥審中心的指導(dǎo)意見，采用自制崩解儀［5］，介質(zhì)為2 mL水，水溫為 （37± 1）℃，采用靜態(tài)崩解法，自片劑接觸水面開始計時，直至片劑完全崩解過自制篩網(wǎng) （粒度小于710 μm），此時間為崩解時限。

2.2.3 顆粒收率 20～60目的顆粒比例越大，可壓性越好。因此測定20～60目的顆粒質(zhì)量，計算收率［6］。

2.3 填充劑、矯味劑初步篩選方法及結(jié)果

2.3.1 矯味試驗因素水平表的設(shè)計 理想的口腔崩解片要求具有良好的口感，沒有沙礫感，口腔中藥物殘留量少，無不溶性顆粒。因此，篩選合適的輔料對口腔崩解片的研制是至關(guān)重要的。口腔崩解片的輔料主要有3種：填充劑、矯味劑和崩解劑。填充劑和矯味劑主要用來增加口腔崩解片質(zhì)量和調(diào)整口感的。根據(jù)文獻［7］報道，結(jié)合預(yù)實驗結(jié)果，選取甘露醇、PEG 4000、淀粉作填充劑，不同填充劑與浸膏粉用量比均為1∶1；選取阿斯巴甜、甜菊糖、甜蜜素為甜味劑，用量均為浸膏粉質(zhì)量分數(shù)的3.5%；選取不同口味的芳香劑用以改善特殊的中藥氣味，用量均為浸膏粉質(zhì)量分數(shù)的1.8%；檸檬酸用量按浸膏粉質(zhì)量分數(shù)的0、0.6%和1.2%共3個水平加入，采用正交試驗法進行最佳矯味配方優(yōu)化，不同矯味配方設(shè)計及感官評價票數(shù)分布見表1。

表1 不同矯味配方感官評價統(tǒng)計Tab.1 Organoleptic investigation of different recipes for taste variation

2.3.2 矯味工藝制備方法 稱取處方量 （1 000片）浸膏粉84 g，按表1中不同矯味配方及比例加入輔料，按等量遞增法混合均勻后，以質(zhì)量分數(shù)為5%PVP的乙醇溶液作黏合劑，濕法制粒，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂1.5 g混勻，壓片，固定片徑9 mm，控制片子硬度在30～40 N之間［8-9］。

2.3.3 評定人員的選擇 由經(jīng)驗型感官鑒評人員組成20人評議組。互不干擾地對每個樣品按其質(zhì)量因素進行客觀評價，并對評定結(jié)果進行統(tǒng)計分析，結(jié)果見表2。

表2 綜合評定結(jié)果Tab.2 Results of com prehensive evaluation

2.3.4 數(shù)據(jù)處理 將表1中各樣品的質(zhì)量因素各等級所得票數(shù)折算成比率，聯(lián)合各樣品所有因素的評價結(jié)果，得到模糊矩陣Rj：

其中j=1，2，3，…，9為樣品編號，i=1，2，3為質(zhì)量評價因素，ri1，ri2，ri3分別為第i個評價因素各評價等級所得票數(shù)的贊成比率。根據(jù)模糊矩陣變換原理：Yj=X·Rj，于是1號樣品綜合評價結(jié)果為

其余類推，得到綜合模糊評定結(jié)果見表2。

由表2可知，6號樣品的產(chǎn)品指標得分在所有配方中最高，確定橘紅痰咳口腔崩解片最佳矯味配方是甘露醇作填充劑，阿斯巴甜作甜味劑，浸膏質(zhì)量分數(shù)1.8%的哈蜜瓜香精作芳香劑，浸膏質(zhì)量分數(shù)0.6%的檸檬酸作酸味劑。

2.4 崩解劑的篩選 崩解劑是口腔崩解片的關(guān)鍵性輔料，其品種和用量對口腔崩解片的質(zhì)量影響很大。為使片子崩解迅速，且壓片時可壓性強、流動性好。常選用兼有填充、黏合、助流作用的MCC作崩解劑［10］。預(yù)實驗表明，MCC的吸水性強，與文獻報道一致，但在處方中所占比例過大時，崩解后有較強的沙礫感。文獻［1，10］報道，MCC與溶脹性和崩解性較強的L-HPC聯(lián)合使用時效果更好。在初步確定填充劑、矯味劑的基礎(chǔ)上，對浸膏粉、崩解劑MCC與L-HPC的用量比例進行實驗研究。

2.4.1 Box-Behnken實驗設(shè)計 根據(jù)Minitab軟件中的Box-Behnken實驗設(shè)計原理，結(jié)合單因素預(yù)實驗條件，以顆粒收率 （Y1）、崩解時限 （Y2）為考察指標，選取浸膏粉用量 （X1，25%、35%、45%）、MCC用量 （X2，10%、20%、30%）、LHPC用量（X3，2.5%、5.0%、7.5%）3個對口腔崩解片質(zhì)量影響較顯著的考察因素為自變量，每個自變量的實驗分別以-1、0、1共3個水平進行編碼。按 “2.3.2”項下方法制備壓片，片質(zhì)量300 mg。不足質(zhì)量用甘露醇稀釋，其中L-HPC按1∶1比例內(nèi)外加入。為減少因輔料增加、片子增厚對崩解時限可能造成的影響，片徑調(diào)整為12 mm。每個實驗號重復(fù)3次，實驗結(jié)果取均值，實驗方案設(shè)計及結(jié)果見表3。

表3 Box-Behnken試驗設(shè)計及結(jié)果(n=3)Tab.3 Design and resu lts of Box-Behnken tests(n=3)

2.4.2 模型擬合 由Minitab軟件中DOE程序?qū)Ρ?中的實驗數(shù)據(jù)進行分析，得回歸方程系數(shù)顯著性檢驗、方差分析結(jié)果分別見表4、表5。經(jīng)過二項式回歸擬合后，得出顆粒收率、崩解時限與影響因素X之間的擬合方程：

其標準偏差為1.678 1，回歸方程的系數(shù) R2為0.969 1，預(yù)測R2為0.574 6，調(diào)整后R2為0.913 6，說明方程可靠性較高。Y2=50.120+1.610X1-其標準偏差為1.371 0，回歸方程的系數(shù) R2為0.989 7，預(yù)測 R2為0.874 8，調(diào)整后 R2為0.971 3，說明方程可靠性較高。

表4 回歸方程系數(shù)顯著性檢驗Tab.4 Significance test of coefficients in regression equation

表5 回歸方程的方差分析Tab.5 AVOVA for regression equation

由表4可以看出，模型方程中Y1的常數(shù)項、X1、X2的P值分別為0、0.005、0，模型方程中Y2的常數(shù)項、X1、X2、X3的P值分別為0、0.021、0.007、0，均小于0.05，表明該模型是顯著的。由表5可知，Y1、Y2的失擬項 P值為0.232、0.384，均大于0.05，表明失擬項相對于絕對誤差是不顯著的，說明該回歸方程對實驗擬合情況較好。

2.4.3 Response Optimizer優(yōu)化多指標 在多指標優(yōu)化中，由于各分目標的優(yōu)化有時存在沖突，有些指標欲求其最大值，而有些指標則越小越好。Minitab軟件中特有的Response Optimizer就是解決在實驗設(shè)計中遇到的多目標的有力工具［11］。運用Minitab軟件中的Response Optimizer，不但能實現(xiàn)多目標響應(yīng)值的優(yōu)化，還能很方便直觀地通過調(diào)整圖中的輸入變量參數(shù)設(shè)置，尋求更理想的解。

如圖1，當設(shè)定顆粒收率望目為73.0%、崩解時限望目為41.0 min時，相對應(yīng)的實驗條件為：浸膏粉用量28.293 6%，MCC 30.0%，L-HPC 7.50%。考慮到實際操作的方便，參照此最佳實驗條件修正為浸膏粉28%，MCC 30%，LHPC 7.5%。

圖1 Response Op tim izer尋優(yōu)結(jié)果Fig.1 Result of response optim izer

2.5 制備工藝及優(yōu)化驗證 為檢驗本實驗的可靠性，按優(yōu)化后的輔料配方比例折算成具體數(shù)量，稱取處方量 （1 000片）浸膏粉84.0 g、加入輔料甘露醇97.0 g、MCC 90.0 g、L-HPC 12.5 g，混勻，以質(zhì)量分數(shù)為5%PVP的乙醇溶液作黏合劑，濕法制粒，60℃干燥，整粒，測得顆粒收率為72.44%± 1.86%。按等量遞增法加入L-HPC 10.0 g、阿斯巴甜3.0 g、檸檬酸0.5 g、哈蜜瓜香精1.5 g及硬脂酸鎂1.5 g，混勻，壓片，片質(zhì)量300 mg，制備口腔崩解片3批。檢測其藥片表面完整光潔，口感好，無沙礫感，測定其崩解時限為 （40.25± 1.20）s。

2002年5月SFDA藥品審評中心對口腔崩解片的技術(shù)要求規(guī)定：應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性，崩解時限在60 s內(nèi)［12］。按優(yōu)化工藝制備的本品符合口腔崩解片相關(guān)質(zhì)量要求。崩解時限實際值與預(yù)測值比較，偏差率1.35%，優(yōu)化結(jié)果可信，制備工藝穩(wěn)定、可行。

3 討論

文獻報道口腔崩解片常用的填充劑有葡萄糖、乳糖、淀粉、甘露醇、PEG 4000等［7］。預(yù)實驗結(jié)果表明，選取乳糖作填充劑時，可壓性差；選取葡萄糖作填充劑時，片子硬度大，崩解慢；選取甘露醇作填充劑時，味甜且清涼爽口，但流動性較差，需加入流動性和可壓性好的MCC以改善顆粒的流動性。實驗中還發(fā)現(xiàn)甜蜜素和甜菊糖作甜味劑，會在口腔內(nèi)滯留一定的苦澀味，回苦的感覺明顯。相比較，阿斯巴甜的甜味純正，近似蔗糖。另加入檸檬酸與甜味劑配伍，使片劑具有酸甜適宜的口感，且能麻痹味蕾而起矯味作用，利于患者接受。考慮到橘紅痰咳浸膏容易吸濕結(jié)快，且直接壓片可能會影響粉末的流動性，所以采用濕法制粒壓片。但考慮到選用該法制備顆粒時，也有可能增加片劑崩解時間，所以制粒時選用5%PVP的乙醇溶液既作黏合劑，又作內(nèi)加崩解劑，起到雙重作用。

在制劑的口感評價中，感官評價起主導(dǎo)作用，理化檢測處于從屬地位。而感官特性的評價很難用準確的數(shù)值來描述。模糊數(shù)學(xué)綜合評價法是運用模糊數(shù)學(xué)原理，將模糊信息數(shù)值化以進行定量評價的方法［4，13］，在食品、化工等行業(yè)應(yīng)用較多。本研究采用模糊數(shù)學(xué)法篩選矯味配方，為其他中藥口腔崩解片的制備提供借鑒。

Minitab軟件中design of experiment（DOE）不僅具有中心復(fù)合設(shè)計、Plackett-Burman、Box-Behnken、響應(yīng)面分析及非線性擬合等常用的實驗設(shè)計程序，還能做到不用編程和復(fù)雜計算就能迅速找出影響指標的主要因素及交互作用。同時運用Response Optimizer能快速找到各影響因素的最佳組合，比三維響應(yīng)曲面圖更為簡單和直觀，本研究為其他藥學(xué)工作者對Minitab的應(yīng)用提供參考。

口腔崩解片因與口腔直接接觸，對于本實驗所制備的崩解片對黏膜的刺激性試驗還有待于進一步深入研究，以考察其安全性。同時還要考慮對崩解片與其他固體制劑的溶出度進行比較研究。

［1］王曉艷，賈 偉.口腔崩解片的研究進展［J］.中國新藥雜志，2006，15（6）：425-428.

［2］柯 學(xué)，王小瓊，平其能.口腔崩解片及其制備技術(shù)進展［J］.中國藥學(xué)雜志，2005，40（11）：801-805.

［3］曹光環(huán)，張孝法，榮根新，等.橘紅痰咳泡騰片制備工藝的研究［J］.現(xiàn)代中藥研究與實踐，2010，24（1）：43-45.

［4］張愛麗，畢宇安，張慶芬，等.金振口服液矯味工藝研究［J］.中草藥，2013，44（5）：562-565.

［5］游本剛，費香東，陸曉文，等.丹參酮ⅡA磺酸鈉口腔崩解片的制備［J］.中成藥，2011，33（9）：1513-1517.

［6］王 志，魏 麗，陳 挺.銀黃口腔崩解片的制備工藝研究［J］.中草藥，2008，39（4）：515-518.

［7］張 立，崔名全，尹蓉莉，等.中藥口腔崩解片的研究進展［J］.中藥與臨床，2012，3（5）：53-56.

［8］孫運棟，張向榮，付杰超，等.枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片的制備及評價［J］.沈陽藥科大學(xué)，2009，26（3）：176-180.

［9］魏 莉，林 潔，曾 佳，等.星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化小兒麻甘口腔崩解片的制備工藝［J］.中成藥，2010，32（7）：1120-1123.

［10］代 琴，鄭 興，姚 旭，等.口腔崩解片輔料選用研究［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11（7）：463-466.

［11］張愛麗，章晨峰，邵 杰.基于Minitab軟件優(yōu)化天舒膠囊一步制粒工藝［J］.中草藥，2013，44（22）：3131-3135.

［12］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.口腔崩解片的劑型特點和質(zhì)量控制會議紀要［EB/OL］http：//www.cde. org.cn/2003-08-02.2009-12-04.

［13］王優(yōu)杰，馮 怡，章 波.模糊數(shù)學(xué)在中藥口服液矯味中的應(yīng)用［J］.中國中藥雜志，2009，34（2）：152-154.

Preparation of Juhong Tanke Oral Disintegrant Tablets

ZHANG Ai-li1， SHAO Jie2，3， ZHANG Qing-fen2，3
（1.Lianyungang TCM Branch，Jiangsu Union Technical Institute，Lianyungang 222007，China；2.Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.，Ltd.，Lianyungang 222001，China；3.State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-tech for Chinese Medicine，Lianyungang 222001，China）

Juhong Tanke Oral Disintegrant Tablets；fuzzymathematics；Minitab；excipient

R944

：A

：1001-1528（2015）07-1462-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.015

2014-08-12

國家 “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項——現(xiàn)代中藥創(chuàng)新集群與數(shù)字制藥技術(shù)平臺 （2013ZX09402203）

張愛麗 （1972—），女，碩士，副教授，研究方向為中藥制劑。Tel：13851274690，E-mail：251866513@qq.com