從JSMO2015看胰腺癌內科治療進展

莊志祥

從JSMO2015看胰腺癌內科治療進展

莊志祥

7月16－18日，2015年日本腫瘤內科學會（JSMO）第十三屆年會在日本札幌召開，本次大會主題為“對抗致死的癌癥——科學、癌癥治療和社會間的合作”。JSMO成立于2002年，如今JSMO有逾9000位腫瘤及其他相關領域專業會員，為打造成亞洲地區的國際性腫瘤盛會，JSMO自2012年后開始向本土以外的研究者開放。作為全球公認的“癌癥之王”，胰腺癌的診治一直在探索中不斷前行。本屆JSMO中，專家們也對胰腺癌的治療進展進行了深入研討，本文總結其中亮點內容與讀者分享。

從全球到日本看轉移性胰腺癌一線化療的變遷（圖）

圖 不可切除胰腺癌的主要研究

大量研究報道，轉移性胰腺癌的中位生存期只有3～6個月，是眾多惡性腫瘤中生存期最短的癌腫。日本數據顯示，近50%的胰腺癌患者在確診時已屬晚期或已發生遠處轉移，喪失手術機會，只能以化療為主要治療手段。1997年北美伯里斯（Burris）等的研究證實吉西他濱（GEM）臨床獲益優于5-氟尿嘧啶（5-FU），使GEM成為晚期胰腺癌的標準治療（JClinOncol1997,15: 2403）。但GEM單藥中位生存期只有6個月左右，反應率也只有4.4%～17.3%，療效尚不能讓人滿意。

2010年，歐洲Prodige4-ACCORD11研究借鑒腸癌的非GEM方案FOLFIRINOX（奧沙利鉑+伊立替康+ LV+5-FU，簡稱FFX），在OS方面獲得優效于GEM單藥的結果（11.1個月對6.8個月，P＜0.0001）（NEnglJMed2011, 364:1817）。但FFX方案仍存在很多問題，劑量的頻繁調整、3/4級不良反應發生率較高、對患者的體能狀態也有很高要求。因此，在日本的Ⅱ期研究中，對FOLFIRINOX方案進行了改良，將伊立替康劑量減至150mg/m2，今年12月有望完成終期分析。

口服氟尿嘧啶類藥物是消化道腫瘤的基石，也在胰腺癌方面做了很多研究。2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上發表了日本和中國臺灣共同進行的迄今亞洲人群最大規模晚期胰腺癌研究Ⅲ期GEST結果，口服氟尿嘧啶類藥物S-1成為首個獲得非劣于GEM的單藥（OS9.7個月對8.8個月，P＜0.001），且患者耐受性相比GEM更好，間質性肺疾病的發生率低。基于此，S-1單藥成為繼GEM之后晚期胰腺癌患者的另一種治療選擇，被寫入《日本胰腺癌診療指南》。GEST試驗研究者還前瞻性進行了預測因素模型研究，確定肝轉移、腹膜轉移、C反應蛋白（CRP）（≥1/＜1）、中性粒細胞計數（≥5 000/＜5 000）、乳酸脫氫酶（LDH）（≥300/＜300）和膽紅素（≥1.5/＜1.5）等為預后因素，每個預后因素對應不同分值，該研究中高危（≥4）、中危（≥1）和低危（＜1）3組的中位OS分別為5.6、10.7和14.5個月，該模型可鑒別接受S-1為基礎和（或）GEM為基礎的胰腺癌患者的預后因素和危險分層。

近幾年藥物傳遞系統的改進如白蛋白結合納米技術、脂質體靶向給藥系統技術等應用于臨床，給胰腺癌帶來了新的生機。2013年歐美進行的隨機對照Ⅲ期研究MPACT試驗，GEM聯合白蛋白結合型紫杉醇（nab-P）獲得優效于GEM單藥的結果（8.5個月對6.7個月，P＜0.001）。在日本也進行了驗證性Ⅰ/Ⅱ期試驗，獲得了一致的結果。S-1單藥、FOLFIRINOX以及GEM聯合nab-P均在《日本胰腺癌診療指南》晚期一線治療的推薦中，為晚期胰腺癌提供了多種選擇，是目前日本乃至全球在研試驗中的熱門方案。

晚期胰腺癌二線治療的研究前景

大量研究表明，日本的胰腺癌試驗數據遠好于歐美數據，這與日本良好的疾病管理有關。在日本，晚期胰腺癌的二線治療率達70%以上，對延長總生存有很大貢獻。有研究顯示，對于GEM一線治療失敗二線選用S-1為基礎的方案均有很好的反應率，如S-1聯合奧沙利鉑（SOX方案）和S-1聯合伊立替康（IRIS方案），二線反應率均能達到18.3%～20.9%。一項Ⅱ期研究顯示，與S-1單藥方案無進展生存（PFS）期2.7個月相比，S-1聯合甲酰四氫葉酸（S-1/LV方案，SL方案）組的中位PFS期顯著延長至3.8個月[風險比（HR）為0.56，P=0.003]。鑒于SL方案較好的結果，日韓正在進行Ⅲ期GRAPE研究，計劃納入600例GEM治療復發的晚期胰腺癌患者，擬比較SL方案和S-1單藥的療效和安全性，主要研究終點為OS，預計明年3月完成。該研究有望為胰腺癌的二線治療決策帶來重要依據。

可切除胰腺癌術后輔助化療進展及研究方向

可切除胰腺癌術后1年內復發率高達80%是手術治療的巨大挑戰。大量研究表明，與單純手術相比，術后輔助化療可有效推遲腫瘤復發，改善患者生存，因此無論是美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南還是《日本胰腺癌診療指南》均推薦術后進行輔助化療。基于早期德國CONKO-001試驗和2010年歐洲進行的ESPAC3試驗結果，GEM成為歐美國家胰腺癌術后輔助化療的標準方案。2013年，Ⅲ期臨床試驗JASPAC01研究結果顯示，S-1組的2年OS率顯著高于GEM組（70%對53%，P＜0.0001），死亡風險顯著降低46%（HR=0.54）；兩組無復發生存（RFS）期分別為23.2個月和11.2個月，復發風險顯著降低44%（HR=0.56，P＜0.0001）。基于此結果，同年《日本胰腺癌診療指南》將S-1推薦作為輔助化療方案（A級），如果不能耐受，則推薦GEM（B級）。

自GEST研究報道S-1聯合GEM（簡稱GS方案）的反應率高達29%后，GS方案成為胰腺癌輔助治療或新輔助治療的熱門方案。此次JSMO年會上報道了日本胰腺癌輔助療法研究會（JSAP）和胰腺癌術前治療研究會（PREP）進行的一系列GS輔助或新輔助治療可切除胰腺癌的臨床研究（表）。其中，Ⅱ期臨床研究JSAP03結果證實，可切除胰腺癌在術后接受GS輔助化療1年OS率為88.9%，2年OS率為72.1%，而隨訪近3年的中位OS仍未達到。基于JSAP03較好的研究結果，目前正在進行Ⅲ期臨床研究JSAP04，旨在評估GS方案對比GEM單藥的輔助化療療效。PREP02/ JSAP05研究則將對GS新輔助化療與術后標準治療S-1輔助化療半年進行比較，結果值得期待。

局部晚期胰腺癌治療新模式的探索

近幾年，誘導化療后同步放化療（CRT）被認為是局部晚期患者很有前景的治療模式。

今年JSMO年會上報告的JCOG1106研究比較了CRT聯合誘導化療與單純CRT的療效及安全性。結果顯示，2種治療模式療效相當，不過誘導化療組的耐受性良好，相比CRT在安全性上更具優勢。另外一項局部晚期胰腺癌的隨機Ⅱ期臨床試驗JCOG1407也在進行中，比較了FOLFIRINOX和GEM+nab-P的療效與安全性，為未來的Ⅲ期研究提供依據。展望未來，局部晚期胰腺癌研究方向將是GEM標準治療與FOLFIRINOX、GEM+nab-P以及CRT聯合誘導化療之間的方案角逐。

總結

作為惡性度最高的癌腫，近5年來，全球晚期胰腺癌中位總生存已從3～6個月提高到8.5～11.1個月，是質的飛躍，不過日本晚期胰腺癌中位總生存達到了9.7～16.4個月，遠高于全球平均水平，這與日本良好的疾病管理模式有很大關系。無論是一線治療還是二線治療還是輔助治療，選擇具有確鑿循證證據的有效方案和藥物，包括以S-1為基礎的方案、以GEM為基礎的方案、FOLFIRINOX等，選擇合適的人群，且嚴格做驗證性試驗，對歐美的結果跟隨但不照搬，調整劑量配伍修正為真正適合亞洲人種的方案，是為患者造福的選擇。

（本文轉載自《中國醫學論壇報》）

215004 蘇州大學附屬第二醫院腫瘤科