立體定向放療聯合與不聯合全腦放療治療腦轉移瘤效果的Meta分析

譚志彬 陳謙學

武漢大學人民醫院神經外科，湖北武漢 430000

據統計，2008 年全球約有1270 萬例癌癥患者，其中死亡760 萬例[1]。 擴散或轉移是導致腫瘤患者死亡的常見原因。腫瘤可經血流從原發部位（如肺、胃腸道）轉移至腦。 隨著影像學如核磁共振和CT 的發展，腦轉移瘤檢出率有所提高[2]。另外，相當一部分患者經尸體解剖后明確存在腦轉移瘤[3]。 腦轉移瘤發病率近年呈高發趨勢，如何有效治療及控制腦轉移瘤成為目前研究的熱點。

發生腦轉移瘤的患者，其體內通常存在活動性病灶。腦轉移瘤的局部治療包括手術切除，放療（全腦放療或立體定向放療）等手段。 由于腦轉移瘤所處部位的特殊性， 手術切除常會對腦重要區域造成影響，亦會引起局部出血及損失等風險。 因此，放療在腦轉移瘤的治療中發揮著越來越重要的作用。 近年來，全腦放療與立體定向放療被廣泛應用于腦轉移瘤的局部治療。 全腦放療是腦轉移瘤的標準治療方法，既可治療腦轉移瘤，也可防止其他潛在轉移。研究表明，未經治療的腦轉移瘤患者， 其中位生存時間僅為1 個月，而經全腦放療后可延長5～6 個月的中位生存時間[4-5]。隨著放療技術的進步，立體定向放療同樣廣泛地應用于腦轉移瘤的治療，并取得較好治療效果。 立體定向放療可僅對腦轉移瘤進行照射，從而避免了大腦其他部位接受射線照射。 目前，已有研究報道全腦放療聯合立體定向放療治療腦轉移瘤的效果，但對其效果的評價不一。本文的目的在于通過搜集立體定向放療聯合全腦放療與立體定向放療治療腦轉移瘤療效的隨機對照研究，通過循證醫學方法，評估其療效，為腦轉移瘤患者選擇放療方法提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：隨機對照研究（RCT）。 ②研究對象：存在腫瘤病史，經影像學或病理學確認為腦轉移瘤患者，排除既往接受過腦部照射患者；③干預措施：立體定向放療聯合全腦放療[30 Gy/10 f 或20 Gy/（4～5 f）]與單獨立體定向放療；④觀察指標：首要指標為1 年病灶局部控制率和1 年生存率、 疾病無進展生存率；次要指標為放療相關神經系統不良反應、神經功能評分、生存質量評分等。

1.2 排除標準

①原發腦部腫瘤患者；②既往接受過全腦放療或立體定向放療患者；③無法提供全文或有效數據；④納入研究的患者數較少。

1.3 檢索策略

英文檢索詞：brain metastases、cranial metastases、radiotherapy、radiosurgery、irradiation、stereotactic radiosurgery、stereotactic radiotherapy， 檢 索Pubmed、Embase、Cochrane library 等電子數據庫。

中文檢索詞：腦轉移瘤、腦轉移、放療、照射、立體定位放療、立體定向放療手術，檢索數據庫為中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫以及中國期刊全文數據庫等在線數據庫。

所有數據庫檢索截至時間為2014 年10 月。

1.4 文獻篩選與數據提取

所有經電子數據庫篩選的文獻制成列表，記錄于文獻管理軟件。 去除重復文獻后，剩余預選文獻的標題和摘要由2 名系統評價員進行閱讀并篩選。將不符合文獻納入標準及符合排除標準的文獻剔除，將動物實驗、個案報道、綜述等文獻排除。由兩名評價員對篩選后的文獻進一步進行獨立篩選，如有分歧，由第3名評價員進行調解。 文獻排除原因主要有：全腦放療劑量差異性過大、患者人數少于20 例、個案報道等。

確定納入文獻后，提取納入研究的基線資料如納入標準、人數、年齡、性別、原發腫瘤類型、既往接受過何種治療等。 納入研究的治療策略如放療劑量、放療時間、放療次序等同樣由評價者進行收集。 對于首要指標，對各納入研究中的生存時間、疾病無進展生存等的風險比及其相應標準誤進行提取，如文獻中無相關數據，則通過統計學方法設法進行計算[6]。對于計數資料，對各研究中各組的參與例數及效應例數進行統計。 對于連續性變量，通過統計各納入研究各組中最終測量值及其相應標準差進行統計。 如數據不全，通過聯系作者等方式盡量獲取有效數據。

1.5 文獻質量評估

由于Meta 分析結果受到偏倚風險的影響， 由兩名評價員對所有納入文獻的質量進行獨立評價。根據Cochrane 協作網偏倚評價標準，質量評估主要涉及以下方面：①是否存在分配偏倚；②是否存在測量偏倚；③是否存在報道偏倚；④是否存在發表偏倚；⑤是否存在其他偏倚。 將評價結果進行整合后輸入RevMan 5.3 軟件整理成相應圖表。

1.6 統計學方法

對于時間-效應數據，采用合并HR 進行分析；對于技術資料，采用合并RR 進行分析；對于連續性資料，采用合并均值差進行分析。對于納入研究之間的異質性，計算I2數值，評估異質性是否具有明顯差異。當無明顯異質性時，采用固定效應模型進行統計分析；當存在明顯異質性差異時，采用隨機效應模型進行統計分析。 當數據充足時，按年齡、腦轉移瘤數量、大小等因素進行亞組分析。采用敏感性分析評估各納入研究對合并結果的影響。所有研究均采用RevMan 5.3 進行統計分析，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究的一般情況

經過系統篩選，共搜集330 篇與腦轉移瘤及放療有關的文獻。經過第2 次篩選，共有28 篇文獻進入全文篩選。 經過進一步篩選，最終納入5 篇隨機對照試驗[7-12]。 篩選過程見圖1。 所有患者均為首次進行腦轉移瘤放療，均包含全腦放療聯合立體定向放療組及單獨立體定向放療組。 納入研究的一般資料見表1。

圖 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的質量評估

納入研究的質量評估如圖2 所示。所有納入文獻均為隨機對照研究，所有研究均未對隨機方法進行具體描述； 沒有研究報道盲法的應用；5 個研究對姑息性放療等治療措施、 納入及排除標準進行了詳細報道；1 個研究對失訪情況進行了報道。

2.3 納入研究的合并Meta 分析結果

2.3.1 總體生存率 共有4 篇文獻對腦轉移瘤患者接受全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療后的生存情況進行了報道。 共納入273 例患者，經分析，研究間的異質性差異有統計學意義（P = 0.003），故采用隨機效應模型進行分析。 Meta 分析數據表明兩組間比較， 差異無統計學意義 （OR = 0.89，95%CI 0.55～1.44，P ＞0.05）。 表明與單獨立體定向放療組相比，聯合組并不能顯著改善腦轉移瘤患者的1 年總生存率。 見圖3。

共有2 篇文獻對腦轉移瘤患者接受全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療后的2 年總體生存情況進行了報道。 共納入83 例患者，經分析，研究間的異質性差異有統計學意義（P = 0.640），故采用固定效應模型進行分析。 Meta 分析數據表明：兩組間比較， 差異無統計學意義 （OR = 1.12，95%CI 0.35～3.55，P =0.850）。表明與單獨立體定向放療組相比，聯合組并不能顯著改善腦轉移瘤患者的2 年總生存率。見圖4。

表1 納入研究的一般資料及主要指標

圖2 納入研究的質量評估匯總

圖3 全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的1 年總體生存率Meta 分析

圖4 全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的2 年總體生存率Meta 分析

隨后本研究繼續對立體定向放療聯合全腦放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的生存風險進行了Meta 分析。共有3 篇文章提供了相關數據。Meta 分析結果表明：立體定向放療聯合與不聯合全腦放療治療腦轉移瘤患者后，總體生存時間差異無統計學意義（HR = 1.17，95%CI 0.96～1.41，P = 0.110）。 圖5。

圖5 全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的1 年總體生存時間風險比Meta分析

2.3.2 1 年腦轉移瘤局部控制率 3 項研究對聯合組與立體定向放療單獨組治療腦轉移瘤的1 年腫瘤局部控制率進行了報道，共包含273 例腦轉移瘤患者。 經異質性檢測發現，I2值為7%（P = 0.3600）， 納入研究間無顯著異質性，故采用固定效應模型。如圖6 所示，與單獨立體定向放療相比，聯合組顯著提高患者的1年腦轉移瘤局部控制率 （OR = 3.66，95%CI 1.80～7.45，P = 0.0003）。

圖6 全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的顱內轉移瘤局部控制率Meta 分析

2.3.3 單發與多發腦轉移瘤比較 僅有1 篇臨床研究對單發及多發腦轉移瘤患者使用全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療后的1 年生存率進行了報道。該研究報道單一轉移瘤患者經過全腦放療聯合立體定向放療后可顯著提高1 年生存率：聯合組中單發亞組1、2 年生存率為71.4%、42.9%，中位生存時間分23.0 個月，單獨立體定向放療組中單發亞組1、2年生存率分別為57.1%、28.6%，中位生存時間為16.0個月。2.3.4 發表偏倚 將納入文獻制成漏斗圖，發現各研究分布于漏斗圖中心線兩側，對稱排列，表明無明顯發表偏倚見圖7。

圖7 全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉移瘤的漏斗圖

3 討論

20%～40%的腫瘤患者會出現腦轉移瘤。 腦轉移瘤的癥狀包括頭痛、局部肢體無力、精神紊亂、神經功能障礙及麻木等，嚴重影響患者的健康和生命。 如未經治療，腦轉移瘤患者的中位生存時間為1 個月。 因此，腦轉移瘤的治療目的不僅包括緩解癥狀、改善生活治療，并在此基礎上改善患者的生存時間[13-16]。腦轉移瘤的治療包括手術、放療、生物治療、激素治療等。其中，全腦放療是治療腦轉移瘤的主要方法之一。 經全腦放療后的腦轉移瘤患者，其神經系統癥狀可得到不同程度緩解，并有助于改善生活質量，減輕患者痛苦，適當延長生存時間[17-18]。 近年來，隨著放療技術的進步， 立體定向放療逐步應用于腦轉移瘤的治療，并展現出較好的局部控制率等療效。立體定向放療具有定位精準、痛苦小、不良反應少等特點。全腦放療聯合立體定向放療適用于哪些腦轉移瘤患者，是否能為患者提供更好的療效，目前仍有爭論。

本文通過系統檢索相關臨床研究，運用循證醫學方法，評價腦轉移瘤患者應用全腦放療聯合立體定向放療與單獨立體定向放療后療效及安全性方面的差異，結果表明聯合組較單獨立體定向放療組可顯著提高患者的局部控制率，但在改善總體生存率及疾病無進展生存率方面并無統計學意義。聯合組可顯著改善患者生活質量、減輕患者癥狀，同時并不增加神經系統不良反應。

一般情況下，本文所納入的臨床研究的目的是評估當立體定向放療后局部控制率得到提高后，全腦放療是否仍有必要。單獨立體定向放療的臨床意義在于避免全腦放療所造成的潛在不良反應，尤其是對認知能力的影響。 已有循證證據表明，在立體定向放療基礎上應用全腦放療，可顯著提高遠期腦部控制率（HR= 2.15，P ＜0.0001）和局部腫瘤控制率（HR = 2.61，P ＜0.0001）[19]。 這一結果與本文的研究結果一致，表明盡管立體定向放療具有較為理想的局部控制率，但對腦部潛在微小轉移灶造成的影響較小，從而導致新發腦轉移瘤的風險增加。 而全腦放療可將此風險降低，從而有助于改善患者的長期療效。這一結論已被臨床研究證實[20-22]，對肺癌患者進行預防性的全腦放療，可使試驗組中患者的腦轉移瘤發生率降低，而局部控制率較對照組一樣獲得顯著改善。 盡管如此，本研究發現聯合組并不能顯著提高總體生存率和疾病無進展生存率。 首先，納入研究的研究重點不在于總體生存時間及無進展生存時間， 而側重于關注腫瘤局部控制率；其次，生存時間受到較多因素的影響，如原發腫瘤類型、是否進行系統化療及其他全身性治療、年齡、身體基礎情況等；第三，多數腦轉移瘤患者的治療目的在于減輕癥狀，提高生存質量，而對該類患者的隨訪力度不夠，隨訪時間統計方法不精細。 這些因素均會對最終結果產生影響。

本研究納入的文獻大部分為隨機對照研究，但各研究均未詳細報道具體隨機方法及盲法， 存在不同程度的偏倚。 納入研究的研究對象雖均為腦轉移腫瘤患者，但原發腫瘤類型不盡相同，包括肺癌、乳腺癌等腫瘤，這是研究間異質性的來源之一。 部分研究的放療方法、次序及時間與其他研究差異較大，同樣增加了異質性。 這些均會影響本研究最終結論的可信度。

綜上所述，對于腦轉移瘤患者，全腦放療聯合立體定向放療可有效改善腫瘤局部控制率，提高患者生存質量，減輕患者癥狀，但對患者的總體生存時間和疾病無進展生存時間并無顯著影響。對于單發腦轉移患者，推薦全腦放療聯合立體定向放療。同時，本文結論雖受到納入文獻質量的影響，但仍可為臨床腦轉移瘤患者的治療提供一定循證意義。

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