急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態的血栓彈力圖觀測

王自然 崔言森 雷紅艷 鄭 梅 楊代群 孫全余

1.山東大學附屬臨沂市人民醫院急診科，山東臨沂 276001；2.山東大學附屬臨沂市人民醫院影像科，山東臨沂 276001

血栓彈力圖（thrombelastogram）是血栓彈力儀描繪出的特殊圖形，是目前觀察和研究血液凝固狀態動態變化的有效指標。血栓彈力圖對于一些血栓栓塞性疾病、血小板異常性疾病、凝血因子缺陷性疾病、纖溶亢進性疾病和出血性疾病具有一定的診斷價值[1-2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于局部腦動脈急性栓塞引起的疾病，目前阿替普酶超早期溶栓是治療AIS 的有效方法[3]，但對于阿替普酶溶栓后患者血凝狀態的變化研究較少，本研究應用血栓彈力圖對AIS 患者阿替普酶溶栓前后血凝狀態進行測定，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年12 月～2015 年4 月山東大學附屬臨沂市人民醫院急診住院治療的AIS 阿替普酶溶栓患者40 例， 均符合全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準[4]。 其中男22 例，女18 例，年齡35～79 歲，平均60.58 歲。 入選標準：①自發病至就診用藥時間在4.5 h 以內； ②臨床表現為缺血性腦卒中癥狀，并有比較嚴重的腦功能損害的臨床體征，且損害體征持續存在1 h 以上；③經急診影像學檢查排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死的影像表現；④患者或家屬同意并簽署知情同意書。 排除標準：①近3 個月有腦梗死或心肌梗死史以及顱腦創傷史患者或近3 周內有胃腸道或泌尿系統出血；②近2 周內進行過大型外科手術；③近1 周內有不易壓迫止血部位的動脈穿刺或體檢發現有活動性出血；④血小板計數低于100×109/L 或血糖＜2.7 mmol/L；⑤收縮壓＞180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓＞100 mmHg；⑥既往有顱內出血和嚴重心、肺、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病；⑦已口服抗凝藥且國際標準化比值（INR）＞1.5 或48 h 內接受過肝素等藥物治療（活化部分凝血活酶時間超過正常范圍）；⑧不合作患者[5]。

1.2 主要儀器及試劑

血栓彈力儀（血栓彈力圖-5000，HaemoscopeCorp，美國）；阿替普酶（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批準文號：注冊證號S20020034）；枸櫞酸鈉抗凝管（上海科華公司）；配套進口試劑高齡土促進劑（Kaolin）及原廠質控（Control）。

1.3 研究方法

所有符合溶栓條件的患者均靜脈注射阿替普酶溶栓治療，阿替普酶用量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），其中10%在1 min 內靜脈推注，后再將剩余的阿替普酶藥液靜脈泵入， 時間應在1 h 內完成，用藥期間應嚴密監護患者。

在進行靜脈注射阿替普酶前抽血檢測普通血栓彈力圖， 藥物注射治療完成后1、3、12 h 再次進行血栓彈力圖普通檢測，通過血栓彈力圖自動描記和測定橫向時間值和縱向振幅值，得出血栓彈力圖。

1.4 觀察指標及意義

血栓彈力圖測定的數值有多項， 本實驗主要觀察：①R 值（凝血反應時間），是指血標本從開始檢測到纖維蛋白形成所需的時間， 主要反映凝血因子活性，可因使用抗凝劑或凝血因子缺乏而延長，因血液呈高凝狀態而縮短，正常范圍：5～10 min。 ②K 值（凝血形成時間）， 從凝血開始至血栓彈力圖描記圖振幅達到2 mm 的時間，K 相當于凝血酶生成時間， 表示凝血塊的形成速度，反映了凝血的動力狀態，影響血小板功能及纖維蛋白原的抗凝劑都能延長K。正常范圍：1～3 min。 ③Angle 角（α 值，凝固角），是從血凝塊形成點至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血凝塊形成的速率及凝血酶形成的速度，也反映纖維蛋白原和血小板的功能；α 值越大， 則纖維蛋白形成越快，正常范圍：53°～72°。 ④MA 值（兩側曲線最寬距離或稱最大振幅），反映血凝塊絕對強度，相當于血栓的最大堅固度，主要受纖維蛋白及血小板質量和數量的影響，其中血小板的作用比纖維蛋白大。 正常范圍：50～70 mm[6]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0 軟件進行處理， 計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

AIS 患者靜脈溶栓前血液均呈高凝狀態，主要表現為R 值減小，K 值、MA 值、Angel 角均正常；但溶栓后1 h 時各項觀測指標值變化明顯，主要表現為R、K值較前增加，MA 值、Angel 角減小，差異有統計學意義（P ＜0.05）；溶栓后3、12 h 時血栓彈力圖各項指標值接近溶栓前所測的結果，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。 典型血栓彈力圖見圖1～4。

表1 溶栓前后血栓彈力圖比較（±s）

表1 溶栓前后血栓彈力圖比較（±s）

注：與溶栓前比較，*P ＜0.05

時間 R 值（min） K 值（min） Angel 角（°） MA 值（mm）溶栓前溶栓后1 h溶栓后3 h溶栓后12 h 4.2±0.4 4.9±0.7*4.5±1.0 4.3±0.7 1.7±0.3 1.9±0.6*2.0±0.9 1.8±0.5 64.0±4.3 63.8±7.1*63.7±7.1 65.2±5.8 62.3±3.8 55.9±5.4*60.0±6.0 59.7±5.1

圖1 典型腦梗死病例1

圖2 典型腦梗死病例2

圖3 典型腦梗死病例3

圖4 典型腦梗死病例4

3 討論

血栓彈力圖最早在1948 年由Harter 提出[7-8]，在20 世紀60 年代中期傳入我國，國內最早由沈迪[8]對我國正常人的血栓彈力圖進行檢查，血栓彈力圖在早期主要用于器官移植及監測肝素類藥物抗凝療效。近年又進行了改良，改良后的血栓彈力圖可以排除肝素的影響，并增加了敏感性和重復性，在臨床上應用越來越廣泛，對于血栓的監測有了更可靠的依據。 血栓彈力圖儀是一種從血小板聚集、凝血、纖維蛋白溶解等整個動態過程來監測凝血過程的分析儀，其原理是基于凝血過程的最終結果為形成血凝塊，而血凝塊的物理性質決定其是否有正常的凝血功能[9-11]。 血栓彈力圖能夠以圖形顯示的方法完整地監測從最初前凝血物質激活和纖維蛋白形成、通過纖維蛋白交互連接和血塊凝縮、 到最后血塊溶解的血凝塊形成的全部過程， 并通過20 個國際標準化參數對凝血的全過程進行描述，是反映血液凝固動態變化的指標，較常規的方法更接近于體內凝血的發生、發展過程[12-14]，能夠客觀反映出全血的整個凝血過程，是檢測凝血系統是否紊亂的可靠指標[15]。 血凝狀態的變化主要受纖維蛋白的形成速度、溶解狀態、血凝塊的堅固性、彈力度等影響[16]。 通過數值R 值、K 值、Angel 角、MA 可以反映纖維蛋白形成時間、凝血塊形成速度、大小、強度，因而血栓彈力圖可以反映血液的凝固狀態。 AIS 是由于血液黏稠度的增高、斑塊脫落、腦動脈管腔狹窄等因素而引起的局部腦組織急性缺血缺氧以致壞死而導致急性神經功能障礙的疾病，若能在極短的時間內解除阻塞的血管恢復AIS 局部的血液供應，可以最大限度地挽救半暗帶是治療AIS 的主要目的[17]。 目前靜脈溶栓使用的藥物為阿替普酶和尿激酶， 其能夠溶解血栓，使閉塞血管再通并恢復血流，從而挽救處于可逆性損傷狀態的半暗帶組織[18]。

阿替普酶作為一種糖蛋白，是一種針對纖維蛋白特異性較強的溶栓制劑，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，可直接激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原轉化為纖溶酶。 當靜脈給予時，本品在循環系統中表現出相對非活性狀態。 一旦與纖維蛋白結合后，本品被激活，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，導致纖維蛋白降解，血塊溶解[19]。 因此早期靜脈給予阿替普酶能夠及時與血栓中纖維蛋白結合，并激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原轉變為纖溶酶，最大限度地溶解血栓，恢復局部血流，挽救半暗帶。 阿替普酶對AIS 患者溶栓的治療效果已得到多項研究證實[16-20]，本研究結果顯示，溶栓前AIS 患者存在著高凝狀態，與以往的許多研究一致[18-22]，但靜脈注射阿替普酶后1 h 檢測的血栓彈力圖結果顯示，高凝狀態略有緩解，有的患者血栓彈力圖檢測指標達到正常范圍， 說明阿替普酶能夠降低AIS 的血凝狀態。但在隨后的3 h 及12 h 檢測結果顯示與溶栓前檢測結果無明顯差異，可能與阿替普酶的半衰期較短有關，說明隨著時間的延長、藥物在肝內的代謝，藥物在血內基本完全清除，血液又回到高凝狀態，這提示我們應該繼續使用抗凝藥物，以減少血栓的形成。同時筆者在研究中檢測了部分患者溶栓后的阿司匹林抑制率達標，可能提示患者溶栓前已經服用抗血小板藥物如阿司匹林等，且這一部分患者并未出現溶栓常見的出血轉換等并發癥，這是否提示我們溶栓后根據彈力圖能否及早地服用抗血小板藥物而不是24 h 后（溶栓指南要求溶栓24 h 后應用抗血小板藥物），這有待于進一步研究。 本項研究結果顯示，血栓彈力圖能夠檢測AIS 阿替普酶靜脈溶栓前后血凝狀態的變化，對AIS 患者的血凝狀態判斷具有重要意義，能夠指導臨床溶栓后用藥，了解溶栓后是否有出血轉換傾向。對于溶栓后仍處于高凝狀態或幾小時后恢復為高凝狀態者， 能否及早應用而不是24 h 后應用抗血小板藥物（如阿司匹林）尚待進一步研究。

[1] Spinella PC，Holcomb JB. Resuscitation and transfusion principles for traumatic hemorrhagic shock [J]. Blood Rev，2009，23（6）：231-240.

[2] Sorensen B，Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient requirements - an update on monitoring haemostatic response using thrombelastography [J]. Haemophilia，2005，11（Suppl1）：1-6.

[3] The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke [J]. N Engl J Med，1995，333（24）：1581-1587.

[4] 中華神經科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29（6）：379.

[5] 吳江.神經病學[M].北京：人民衛生出版社，2010：164.

[6] 曾艷芳，杜會山，談曉牧，等.無癥狀性腦梗死患者血栓彈力圖的特點[J].中國老年學雜志，2013，33（1）：313-314.

[7] Von Kaulla KN. Continuous antomatic recording of fibrin formation and fibrinolysis：a voluable tool for coagulation research [J]. J Lab Clin Med，1957，49（2）：304-312.

[8] 沈迪.國人正常血栓彈力圖[J].中華醫學雜志，1965，51（6）：362.

[9] 王金達，崔乃杰，高天元，等.血栓彈力圖的臨床應用[J].中國急救醫學，1983，3（5）：15.

[10] 周熙琳，梁輝，黃潔杰，等.急性腦梗死患者血栓彈力圖與血小板聚集率和D-二聚體相關性研究[J].上海交通大學學報：醫學版，2013，33（4）：459-463.

[11] Seghatchian J. The potential usefulness of thrombelastography inqualitymonitoringandqualityimprovementofblood components[J].Transfus Apher Sci，2009，41（3）：227-228.

[12] Tuman KJ，Spiess BD，McCarthy RJ，et al. Comparison of viscoelastic measures of coagulation after cardiopulmonary bypass [J]. Anesth Analg，1989，69（1）：69-75.

[13] Sorensen B，Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient requirements - an update on monitoring haemostatic response using hrombelastography [J].Haemophilia，2005，11（Suppl1）：1-6.

[14] Samama CM，Ozier Y. Near-patient testing of haemostasis in the operating theatre：an approach to appropriate use of blood in surgery[J].Vox Sang，2003，84（4）：251-255.

[15] 謝一唯，朱炳偉.急性腦梗死患者血栓彈力圖與常規凝血試驗相關性分析[J].檢驗醫學，2012，27（2）：88-90.

[16] 何銀華，李飛.急性腦梗死患者血栓彈力圖臨床研究[J].檢驗醫學，2011，26（3）：163-165.

[17] 蘆鵬飛，尹立勇，董曉嬌，等.阿替普酶治療急性腦梗死的療效和預后因素分析[J].臨床薈萃，2013，28（2）：214-215.

[18] Gotta JC，Welch KM，Fagan SC，et al. Clinical deterioration following improvement in the NINDS rt-PA stroke trial [J]. Stroke，2001，32（3）：661-668.

[19] 崔悅，王永強.阿替普酶治療老年患者急性腦梗死的療效觀察[J].現代藥物與臨床，2014，29（2）：182-183.

[20] 梁華峰，王宏，張云霞.阿替普酶治療急性腦梗死的臨床療效及安全性[J].當代醫學，2011，17（16）：144-146.

[21] 佘軍紅，黃培山，黃於球，等.缺血性腦血管病早期高凝狀態血栓彈力圖測定的研究[J].右江民族醫學院學報，1997，19（3）：407-408.

[22] Elliott A，Wetzel J，Roper T，et al. Thromboelastography in patients with acute ischemic stroke[J].Int J Stroke，2015，10（1）：194-201.