口服中藥治療舒張性心力衰竭隨機對照試驗的系統評價

周 鹍 逯金金 夏 蕓 崔曉云 李思耐 林 謙

北京中醫藥大學東方醫院心內科，北京 100078

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）約占心衰總人數的一半，發病率逐年上升，再住院率、病死率與收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）相當，防治形勢不容樂觀。 近十余年來，神經內分泌拮抗劑為主的藥物使SHF 患者獲益，卻不能改變DHF 患者的預后，加強臨床研究勢在必行。國內近10 余年陸續開展了中藥治療DHF 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），提示中藥不僅可以緩解DHF 患者的癥狀，改善預后，還可以延長患者的生存期，并提高其生存質量，其中口服中藥簡便易行，副作用少，臨床應用更為廣泛。然而，口服中藥治療DHF 的效果和安全性尚未得到系統評價，目前還沒有符合循證醫學要求的證據，影響其推廣應用。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 試驗類型

納入中醫或中西醫結合治療DHF 的RCT， 無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象

符合以下診斷標準的DHF 患者： ①有典型心衰的癥狀和/或體征；②左室射血分數≥45%；③有左室舒張功能異常的證據。

1.1.3 干預措施

試驗組：口服單味中藥、中藥復方湯劑、中成藥，或者是以上類型中藥的組合。對照組：包括安慰劑、不治療或西醫常規治療； 對于聯合用藥的試驗也納入，只要兩組給予相同的治療方法或藥物。 療程至少4 周。

1.1.4 結局評價指標

終點結局指標包括：①任何原因造成的死亡及心血管病相關的死亡； ②因心力衰竭造成的再次住院；③不良事件；④生活質量。替代結局指標包括：①心臟舒張功能指標；②心功能療效總有效率；③6 min 步行試驗（6-minute walking test，6MWT）；④腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N-末端腦鈉肽前體（NTproBNP）。

1.2 檢索策略

對Cochrane 圖書館對照試驗注冊資料庫（CENTRAL）、Medline、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫 （CBM）、 中文科技期刊數據庫（VIP） 和萬方數據庫等從建庫到2014 年12 月31 日進行檢索。 檢索式：（主題詞：DHF or 射血分數正常的心衰or 射血分數保留的心衰or 收縮功能正常的心衰or 舒張功能不全心衰）and（全部檢索條目：中醫or 中藥or 中西醫結合）。

1.3 文獻評價方法

1.3.1 資料篩選

按照預先制訂的納入標準，通過瀏覽標題、摘要和關鍵詞初步篩選文獻，獲取全文進一步鑒定文獻的合格性。

1.3.2 資料提取

采用Excel 軟件預先制訂資料提取表，涉及的具體項目包括受試者、干預措施、對照措施、結局指標四個方面[1]。

1.3.3 質量評價

采用改良后的Jadad 評分表[2]和Cochrane 偏倚風險評估標準[1]對納入文獻進行質量評估。

1.3.4 資料分析

應用RevMan 5.2 軟件分析數據。等級變量數據的效應值采用相對危險度或比值比，連續型變量數據的效應值采用均數差或標準化均數差，以95%的可信區間（95%CI）表示。 剔除某些研究如高質量研究后進行比較，若結果變化不大，說明敏感性低，結果較穩定；如果排除后得到相差較大甚至截然相反的結論，說明敏感性較高，結果較不穩定。從專業角度和統計學角度對納入研究間的異質性進行分析。各研究間存在明顯異質性時，對可能導致異質性來源的因素進行亞組分析。當組間異質性過大時，則進行描述性分析。 漏斗圖兩側對稱提示無發表偏倚；反之，則提示存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選過程

通過上述檢索策略共得到文獻141 篇，其中56篇因庫間重復、重復發表、僅發表摘要或明顯與本研究課題不符等原因被排除，85 篇文獻獲取全文進一步鑒定，排除其中不符合納入標準的文獻共55 篇，最終納入30 篇RCT[3-32]。

2.2 納入試驗的特征描述

符合納入標準的文獻集中于近5 年，其中2010年3 個試驗，2011 年9 個試驗，2012 年10 個試驗，2013年4 個試驗，2014 年4 個試驗。 30 個納入試驗的基本特征見表1。

2.3 納入試驗的質量評估

2.3.1 改良后的Jadad 評分結果

較高質量文獻7 篇（4 分及以上）[10，16，23-24，27-28]，低質量文獻23 篇（3 分3 篇[6-7]，2 分20 篇[1-5，8-15，17-22，25-26，29-32]），沒有文獻報道樣本量估計或使用意向性分析。

2.3.2 Cochrane 風險偏倚評估

8 項研究報道了隨機序列產生的方法，全部研究未報道隨機隱藏；全部研究均未使用盲法；只有1 項研究報道了患者脫落剔除的例數并說明原因；所有研究均無法確定是否完整報道臨床相關結局。 因此，30 項研究均被評估為存在高風險偏倚。

表1 納入試驗的基本特征

2.4 干預措施療效及安全性分析

2.4.1 主要結局指標分析

除1 項研究報道了對照組1 例死亡外，其余納入的29 項研究均未報道本系統評價方法中描述的主要結局指標如全因死亡、心血管相關死亡和因心衰再住院，鑒于數據太少，無法判斷干預措施對死亡和再住院的影響；9 項研究報道了試驗過程中的不良事件情況，提示試驗組與對照組均未發生嚴重的不良反應；如圖1 所示，3 項研究（n=232）納入基于明尼蘇達生活質量評分的Meta 分析結果顯示，治療后口服中藥聯合西醫常規治療組（以下簡稱“試驗組”）對患者生活質量的改善明顯優于單獨西醫常規治療組（以下簡稱“對照組”）（SMD = -0.55，95%CI：-0.82～-0.29，P ＜0.0001）。

圖1 兩組生活質量評分比較森林圖

2.4.2 替代結局指標分析

2.4.2.1 心臟舒張功能指標 如圖2 所示，4 項研究（n = 262）納入基于舒張早期二尖瓣血流速度與舒張早期二尖瓣環運動速度的比值（E/E`）的Meta 分析結果表明，試驗組對改善E/E'比值明顯優于對照組（SMD=-0.53，95%CI：-0.79～-0.27，P ＜0.0001）。 13 項研究（n = 1109） 納入基于舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度的比值（E/A）的Meta 分析結果表明， 試驗組對提高E/A 比值明顯優于對照組（SMD = 0.95，95%CI：0.41～1.49，P = 0.0006）。 6 項研究（n = 510）納入基于等容舒張時間（IVRT）的Meta分析結果表明，試驗組對改善IVRT 明顯優于對照組（SMD = -1.02，95%CI：-1.61～-0.43，P = 0.0007）。6 項研究（n = 675）納入基于左房內徑（LAD）的Meta 分析結果表明，試驗組LAD 縮小優于對照組（SMD=-0.49，95%CI：-0.89～-0.08，P = 0.02）。

2.4.2.2 心功能療效總有效率 Meta 分析目前只能進行二分變量的合并分析，根據臨床實際，將顯效、有效病例合并為有效病例，無效、惡化病例合并為無效病例。 如圖3 所示，17 項研究（n = 1481）報道了按美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級標準治療有效的計數資料，Meta 分析結果表明，試驗組對提高臨床療效明顯優于對照組（RR=1.25，95%CI：1.18～1.32，P ＜0.000 01）。

圖2 兩組心臟舒張功能指標比較森林圖

圖3 兩組心功能療效比較森林圖

2.4.2.3 6 min 步行試驗 如圖4 所示，9 項研究（n=733）納入該評價，Meta 分析結果表明，試驗組對提高6 min步行試驗（6MWT）明顯優于對照組（SMD=1.14，95%CI：0.61～1.68，P ＜0.0001）。

圖4 兩組6 min 步行試驗比較森林圖

2.4.2.4 腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體 如圖5 所示，12項研究（n = 1112）納入該評價，Meta 分析結果表明，試驗組對改善BNP 水平明顯優于對照組（SMD = -1.17，95%CI：-1.58～-0.76，P ＜0.000 01）。 3 項研究（n= 217）納入了該評價，分析結果表明，試驗組與對照組比較，NT-proBNP 變化差異無統計學意義（SMD = -1.91，95%CI：-4.28～0.45，P = 0.11）。

圖5 兩組腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體比較森林圖

3 討論

口服中藥聯合西醫常規治療在改善DHF 患者舒張功能指標、癥狀體征、運動耐力以及提高患者生活質量等方面優于單用西醫治療，并且口服中藥安全性較好。 受納入試驗數量和質量限制，僅以本研究為基礎， 尚不能對口服中藥治療DHF 的效果和安全性做出最終的結論。 未來應繼續開展口服中藥治療DHF的隨機對照臨床試驗，優化設計方案，關注終點結局，鼓勵安慰劑對照，嚴格管理試驗實施過程，并參照隨機對照試驗的規范[33-36]條目撰寫研究報道。

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