恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹腔積液效果的系統(tǒng)評價

韓娜娜 徐細明

武漢大學人民醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢 430060

惡性胸腹腔積液為多種晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥， 患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、腹痛、厭食、消瘦甚至危及生命，嚴重影響著患者的生活質量。 常見的引起惡性胸腹腔積液的腫瘤多為肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤及卵巢癌，且平均生存期較短[1-2]。 目前針對惡性胸腹腔積液的治療方法主要為穿刺抽液或置管引流、利尿、限鹽、局部腔內給藥（主要為鉑類藥物），但療效欠佳且并發(fā)癥較多。 因此，尋找有效控制惡性胸腹腔積液的治療方案對緩解患者的臨床癥狀、改善生活質量是非常有必要的。

血管生成抑制素是目前研究的熱點之一，通過作用于血管內皮細胞抑制其遷移并促進凋亡，同時具有阻斷內皮細胞的黏附分子、內皮細胞選擇素、基質金屬蛋白酶的活性的作用[3-4]。 重組人血管內皮抑素（商品名：恩度）是近年來新研制的一種抗血管生成制劑，具有廣譜抗血管生成活性。 自恩度研發(fā)以來，聯(lián)合化療藥物腔內灌注治療胸腹腔積液的研究報道日漸增多，但其聯(lián)合應用的療效及安全性到底如何，目前尚無定論。本文就恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療胸腹腔積液的報道在國內外主要數(shù)據(jù)庫進行檢索，篩選出符合條件的文獻進行系統(tǒng)分析評價，以期為恩度聯(lián)合化療藥物治療惡性胸腹腔積液的臨床應用提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①所有病例均經(jīng)病理學或細胞學證實為惡性腫瘤，且胸腹水中查到腫瘤細胞；②所有病例KPS 評分均＞60 分，無化療禁忌證，且預計生存期＞3 個月；③治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等檢查無明顯異常；④恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹水的臨床隨機對照試驗；⑤樣本量＞40 例；⑥文獻語種不限。

1.2 排除標準

①非臨床隨機對照試驗；②實驗性文獻、個案報道、重復文獻；③樣本量較少、質量較差、信息量少的文獻。

1.3 檢索策略

計算機檢索Medline、Cochrane、Embase、SCI、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫， 截至2014 年10 月。 英文檢索詞為endostar、recombinant human endostatin、angiostatin、chemotherapy、malignant pleural effusion and ascites、malignant pleural effusion、malignant ascites、randomized controlled trial。 中文檢索詞為重組人血管內皮抑素、內皮抑素、恩度、化療、惡性胸水、惡性腹水、惡性胸腹水、隨機對照試驗。 同時對檢出文獻的參考文獻進行審閱。

1.4 資料提取與質量評價

所有文獻均由本研究作者獨立檢索審查，按事先設計的表格提取資料。由2 位評價人對文獻質量進行評價，若有分歧通過討論解決或咨詢原作者。 文獻質量評價主要涉及以下幾個方面：①是否隨機，方法是否合理；②是否隱蔽分組；③是否合理采用盲法；④是否全程隨訪、報告失訪人數(shù)及其處理。

所有研究的質量可分為三級：A 級，輕度偏倚，完全符合以上質量標準，發(fā)生偏倚的可能性最小；B 級，中度偏倚，部分滿足以上條件但不完全滿足；C 級，高度偏倚，完全不滿足以上任何標準，發(fā)生偏倚的可能性最高。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)資料均采用RevMan 5.2 軟件進行分析。通過χ2檢驗檢驗各研究間數(shù)據(jù)的異質性， 若結果顯示異質性較小（P ＞0.05，I2≤50%），則采用固定效應模型進行分析；反之，采用隨機效應模型。計數(shù)資料應用優(yōu)勢比（odd ratio，OR）及95%可信區(qū)間（95% confidence intervals，95%CI）表示，連續(xù)性資料應用加權均數(shù)差（weight mean difference，WMD）及95%CI 表示，并繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。 對無法合并的研究結果、統(tǒng)計量及相關參數(shù)作描述性分析評價。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況

根據(jù)以上檢索策略通過計算機進行檢索，共檢索出152 篇文獻，閱讀標題及摘要后排除重復文獻和與本研究無關的文獻105 篇，進一步閱讀全文后剔除質量較差、非隨機對照或例數(shù)較少的研究31 篇，最后納入16 篇文章，其中中文15 篇[5-19]，英文1 篇[20]，共1145 例患者。

2.1.1 研究設計 本文所納入的16 篇文獻中共包含20 項研究，其中有4 篇文獻[5,13,15,18]設計為兩個對照組，一個試驗組。 20 項研究均為臨床隨機對照試驗，其中6 篇文獻[5,9,13,18-20]中采用了隨機數(shù)字表法，1 篇文獻[16]采用了信封法，其余9 篇[6-8,10-12,14-15,17]均未報道具體隨機方法。 所有文獻均未報道是否采用了盲法。 2 項研究[12,19]在治療結束后進行了隨訪。 按照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊對所納入文獻進行評價。 見表1。

2.1.2 一般情況 一般情況包括作者姓名、 研究分組、病例數(shù)、干預措施及結局指標。 所有研究均采用腔內灌注治療。 其中10 項研究[7-12,16-17,19-20]進行了恩度聯(lián)合鉑類藥物方案與鉑類單藥的比較，1 項研究[6]進行了恩度聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶方案與順鉑+5-氟尿嘧啶方案的比較，1 項研究[14]進行了恩度聯(lián)合GP 方案（吉西他濱+順鉑）與GP 方案的比較，其余4 篇文獻[5,13,15,18]均分為3 組（恩度組、單藥化療組及聯(lián)合組），其中2 篇文獻[5,18]采用恩度、順鉑及聯(lián)合治療，2 篇文獻[13,15]采用恩度、博來霉素及聯(lián)合治療。 見表1。

2.2 Meta 分析結果

2.2.1 總有效率 16 篇文獻，20 項研究全部報道了總有效率，將恩度組與化療組進行了亞組分析，亞組間異質性較小（I2= 13.3%，P = 0.28），各研究間無異質性（I2=0%），故采用固定效應模型，結果顯示兩組藥物單用的總有效率與聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學意義（OR=3.79，95%CI：2.93～4.90，P ＜0.05）。 見表2、圖1。

表1 納入文獻的基本情況及質量評價

表2 恩度聯(lián)合化療藥物與單藥灌注治療惡性胸腹腔積液的結果

圖1 恩度聯(lián)合化療藥物與單藥灌注治療惡性胸腹腔積液總有效率的比較

2.2.2 生活質量改善率 10 篇文獻[5,7,9-10,13,15-16,18-20]，14 項研究報道了生活質量改善率，分別將恩度組與化療組進行亞組分析， 亞組間異質性較小 （I2= 24.4%，P =0.25），統(tǒng)計結果顯示聯(lián)合組與單藥組比較，KPS 評分明顯改善， 差異有統(tǒng)計學意義 （OR = 4.51，95%CI：3.31～6.14，P ＜0.05）。見表2。生活質量改善率的漏斗圖見圖2。

圖2 生活質量改善率的漏斗圖

2.2.3 胸水中位緩解時間 僅有1 項研究[13]報道了胸水中位緩解時間，故無法進行Meta 分析，可進行描述性分析。該研究恩度組、化療組、聯(lián)合組各30 例患者，胸水中位緩解時間分別為31、40、68 d，恩度組與化療組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），兩個單藥組與聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。

2.2.4 生存情況 有2 項研究[8,19]報道了生存時間，順鉑組與恩度聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學意義 （WMD =5.49，95%CI：4.38～6.60，P ＜0.05），見表2。 1 項研究[19]報道了1 年、2 年生存率， 順鉑組與聯(lián)合組的1 年生存率分別為42.86%（9/21）、61.90%（13/21），2 年生存率分別為4.76%（1/21）、33.33%（7/21），差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。

2.2.5 不良反應 5 項研究[5,11,13,15,19]報道了治療后發(fā)熱的情況（OR = 1.08，95%CI：0.56～2.08，P ＞0.05）；9 項研究[5,7-8,11,13-14,17,19-20]報道了治療后惡心、嘔吐的情況（OR = 1.07，95%CI：0.69～1.66，P ＞0.05）；10 項 研究[5,7-8,11,13-14,16-17,19-20]報道了治療后骨髓抑制情況，包括粒細胞減少、白細胞減少或血小板減少（OR = 1.12，95%CI：0.75～1.68，P ＞0.05）；5 項研究[5,13-14,19-20]報道了用藥后的心臟毒性 （心律失常）（OR = 1.76，95%CI：0.78～3.96，P ＞0.05）； 結果顯示單藥組與聯(lián)合組比較用藥后不良反應差異均無統(tǒng)計學意義。 見表2。

3 討論

惡性胸腹腔積液是大多數(shù)晚期惡性腫瘤的并發(fā)癥， 盡管近20 年來腫瘤的診療技術得到了很大的提高， 但根據(jù)原發(fā)腫瘤的組織學類型及分期的不同，惡性胸腹水患者的中位生存期僅為4～12 個月[21]。 惡性胸腹水形成的主要原因為胸腹腔內新生血管的形成和微血管通透性的增加， 而血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 是介導新生血管形成及血管通透性增加的關鍵調節(jié)因素[21]。 研究表明，抑制VEGF 的表達可以降低胸腹腔積液的生物活性，減少胸腹腔積液的形成[22]。 重組人血管內皮抑素（恩度）通過下調VEGF 的表達，抑制血管內皮細胞的增殖和遷移，并促進其凋亡，從而起到抑制腫瘤血管生成、降低腫瘤血管通透性的作用[23]。 因此，目前采用恩度治療惡性胸腹水的研究較多。 本文通過Meta 分析的方法探討恩度與化療聯(lián)合治療惡性胸腹腔積液的效果與安全性。 但由于晚期腫瘤治療的特性，難以對患者采用充分隨機、隱藏分組和盲法，因此本文納入的可能發(fā)生中度偏倚的研究對于腫瘤藥物治療而言是可以接受的。

本研究納入的16 篇文獻均為臨床隨機對照試驗，其中4 篇文獻[5,13,15,18]將研究分為3 組（恩度組、化療組和恩度聯(lián)合化療組），其中恩度組與化療組比較，無論從總有效率、生活質量改善率還是不良反應方面，均無較大差異。 但恩度聯(lián)合化療藥物灌注治療惡性胸腹水，與化療組或恩度組比較，可明顯提高總有效率，胸腹水的緩解時間延長約30 d，生活質量也明顯改善，差異均有統(tǒng)計學意義。 而在治療后不良反應方面，各研究分別報道了發(fā)熱、惡心嘔吐、骨髓抑制、心臟毒性及肝腎功能損害等不良反應，但是各組比較差異均無統(tǒng)計學意義。此外，有2 項研究[12,16]報道了治療前后胸腹水VEGF 的變化情況，聯(lián)合組治療前后胸腹水VEGF 均明顯減少，且降低幅度較化療組大。 僅有1 項研究[19]報道了1 年、2 年生存率及生存時間，雖然無法進行Meta 分析， 但也描述了恩度聯(lián)合化療可以明顯提高患者的生存率。因此，本研究結果提示，胸腔內灌注化療藥物可以殺傷腫瘤細胞，而恩度可以抑制VEGF 的表達，阻止腫瘤血管的生成，降低微血管的通透性，從而減少胸腹水的生成。此外，有研究表明化療藥物與恩度存在協(xié)同作用[24]，因為恩度可以抑制血管內皮細胞的增殖和遷移，減少血管內皮細胞之間或細胞與間質間的接觸，從而使這些細胞更易受到化療藥物的殺傷，使胸腹水生成減少。 因此兩者聯(lián)合應用可大幅提高藥物的療效， 并且不增加毒副作用，這與本研究結果一致。

此外，本研究也存在不足，納入的16 篇文獻都沒有采用充分的分配隱藏和盲法， 且有14 篇報道沒有對患者進行長期隨訪， 只分析了近期療效與不良反應，所以選擇性偏倚較高。 況且腫瘤臨床試驗完全做到隨機雙盲較難實施，對于本研究納入的試驗結果評價應慎重。 對腫瘤臨床試驗而言，客觀反應率與生存率或生存時間是較客觀的評價指標，所以為了給臨床醫(yī)生治療決策方面提供更準確的指導，以后的研究應盡量采用多中心、完全隨機雙盲的方法，并對患者進行長期隨訪，盡可能報道疾病無進展生存期或中位生存時間及伴隨的不良反應，以期為腫瘤患者的治療選擇帶來更充分的證據(jù)。

[1] Adam RA，Adam YG. Malignant ascites：past，present，and future [J].Journal of the American College of Surgeons，2004，198（6）：999-1011.

[2] Neragi-Miandoab S.Malignant pleural effusion，current and evolving approaches for its diagnosis and management [J].Lung Cancer，2006，54（1）：1-9.

[3] Folkman J. Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action [J]. Experimental Cell Research，2006，312（5）：594-607.

[4] O'Reilly MS，Boehm T，Shing Y，et al. Endostatin：an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth [J].Cell，1997，88（2）：277-285.

[5] 李建鵬，鞏克亭，朱志圖，等.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合順鉑局部治療惡性胸腔積液的臨床研究[J].中國藥房，2010，21（14）：1308-1310.

[6] 吳書慶.恩度聯(lián)合胸腹腔內化療治療惡性胸腹水的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復，2013，（1）：56-58.

[7] 王建華，嚴鵬，王單，等.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合順鉑治療惡性腹腔積液的臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（7）：27-29.

[8] 韓忠誠，王芳，柳江.重組人血管內皮抑素聯(lián)合順鉑治療惡性胸膜腔積液的療效[J].中國臨床藥理學雜志，2013，29（8）：587-589.

[9] 沈清，顧愛琴，武建毅，等.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16（5）：29-31.

[10] 馬恩奇，鄒利樂，袁丹.恩度單用與恩度聯(lián)合化療治療惡性胸腔積液的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥科學，2012，2（15）：52-53.

[11] 劉志聰，崔恩海，王斌，等.重組人血管內皮抑素聯(lián)合卡鉑治療惡性胸腔積液療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結合雜志，2011，21（11）：784-785.

[12] 鄭立平，夏立平，許鐵峰，等.順鉑、恩度序貫灌注治療惡性胸腹水的臨床療效及其對血管內皮生長因子的影響[J].實用預防醫(yī)學，2011，18（8）：1494-1496.

[13] 李國元，趙久達，李瑜瑛，等.國產(chǎn)重組人血管內皮抑素聯(lián)合博來霉素治療惡性胸腔積液[J].中國新藥雜志，2011，20（16）：1544-1547.

[14] 王志光，滕炳祥，李志明，等.重組人血管內皮抑素注射液聯(lián)合GP 方案治療31 例非小細胞肺癌血性胸腔積液的臨床研究[J].重慶醫(yī)學，2011，40（3）：264-265.

[15] 張娟，劉紅芳，李青峰.重組人血管內皮抑素聯(lián)合博來霉素置管灌注治療肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2012，20（5）：975-977.

[16] 康麗影，高立明，曹軍麗，等.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的臨床觀察[J].臨床薈萃，2013，28（12）：1371-1373.

[17] 黃莉.恩度聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學，2014，35（19）：4308-4309.

[18] 劉維，哈敏文，殷南昌，等.恩度聯(lián)合順鉑胸腔內注射治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液臨床研究[J].山東醫(yī)藥，2010，50（8）：79-80.

[19] 楊勇，林潤英，曹官銘.恩度聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液近遠期療效[J].中國藥業(yè)，2013，22（19）：21-22.

[20] Zhao W，Chen D，Chen J，et al. Effects of Intracavitary administration of Endostar combined with Cisplatin in malignant pleural effusion and ascites [J]. Cell Biochemistry and Biophysics，2014，70（1）：623-628.

[21] Nam H. Malignant pleural effusion：medical approaches for diagnosis and management [J]. Tuberculosis and Respiratory Diseases，2014，76（5）：211-217.

[22] Verheul HM，Hoekman K，Jorna AS，et al. Targeting vascular endothelial growth factor blockade：ascites and pleural effusion formation[J].Oncologist，2000，5（Suppl 1）：45-50.

[23] Folkman J. Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action [J]. Experimental Cell Research，2006，312（5）：594-607.

[24] Wu Y，Yang L，Hu B，et al. Synergistic anti-tumor effect of recombinant human endostatin adenovirus combined with gemcitabine[J].Anticancer Drugs，2005，16（5）：551-557.