地佐辛超前鎮痛對體外循環患者血清TNF-α、IL-6和IL-10變化的影響

王麗 林涵淼 賈彤 高艷 姚杰 邢珍 李福龍

體外循環(cardiopylmonary bypass，CPB)技術是人工管道將人體大血管與人工心肺機連接，并在體外氧合，提供良好的CPB通路，已廣泛用于心臟大血管手術。但CPB技術常導致全身炎性反應綜合征，使得多種炎性介質釋放，其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-10(IL-10)在促炎和抗炎反應中具有重要作用［1］。地佐辛是阿片受體混合激動-拮抗劑，其鎮痛作用與嗎啡相當，主要激動κ受體，同時拮抗受體，故能產生良好的鎮痛作用，地佐辛也能夠抑制炎性因子和炎性介質的過度釋放，減輕組織損傷［2］。本研究探討地佐辛對CPB患者血清中TNF-α、IL-6和IL-10變化的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年2月至2014年12月80例進行心臟病手術的患者，其中冠狀動旁路搭橋26例，心臟瓣膜置換術24例，室間隔缺損修補術13例，房間隔缺損修補術12例，房室畸形5例。其中男52例，女28例;年齡2～60歲，平均年齡(37±18)歲;體重25～65 kg，平均體重(52±25)kg。術前患者心臟射血分數均＞50%;術前患者均無感染史及使用阿片類藥物史;無其他臟器轉移瘤病史，無高血壓、糖尿病史及肝腎功能障礙;無嚴重營養不良病史，無胃腸功能紊亂等?；颊唠S機分為試驗組和對照組，每組40例。2組患者年齡及性別比差異無統計學意義(P＞0.05)。本研究均經患者及家屬同意并簽署知情同意書。見表1。

表1 2組一般資料比較n=40

1.2 麻醉方法 患者進入手術室后常規進行心電監測、無創血壓監測、呼吸、脈搏、氧分壓、二氧化碳分壓的監測、靜脈血氧飽和度及尿量的監測，入室后在局部浸潤麻醉下行橈動脈有創穿刺，開放外周靜脈通路后行麻醉誘導:采用靜脈誘導麻醉，藥品為:阿托品0.005 ～0.01 mg/kg、咪達唑侖 0.05 ～0.06 mg/kg、芬太尼10～20 μg/kg間斷靜脈推注、丙泊酚 0.5～1 mg/kg、羅庫溴銨0.6 ～1.0 mg/kg。待所有藥物起效后行氣管內插管，聽診雙肺呼吸音清晰對稱后進行機械性通氣。其通氣呼吸參數設定:潮氣量6～8 ml/kg，通氣頻率12～16次/min，吸呼比1.2，吸入氧濃度80%，流量為1.5～2 L/min，呼氣末二氧化碳分壓(PCO2)控制在30～40 mm Hg。后行右側頸內靜脈穿刺置管術。靜脈麻醉維持:靜脈泵持續靜脈泵注丙泊酚(3～6 mg·kg－1·h－1)和瑞芬太尼 1 ～3 μg·kg－1·h－1，間斷靜脈注射羅庫溴銨 0.3 mg/kg維持肌松。術中根據生命體征情況泵注血管活性藥物，手術結束后患者帶管回ICU病房。

1.3 試驗干預 試驗組患者麻醉誘導前15 min靜脈輸注地佐辛0.2 mg/kg;對照組靜脈輸注等劑量0.9%氯化鈉溶液。

1.4 疼痛評分 采用視覺疼痛模擬評分(VAS)對患者術后疼痛進行評分?！?0分為劇痛，≤0分為無痛，＞6分者需要給予鎮痛藥。本研究分別在術后2、4、8、12和24 h對患者疼痛進行評分。

1.5 觀察和檢測指標 2組患者分別在麻醉誘導后30 min(T0)、主動脈阻斷5 min(T1)、CPB結束(T2)、術后2 h(T3)、術后12 h(T4)、術后24 h(T5)，6個時間點，采集外周靜脈(前臂靜脈采血3～5 ml)，以4 000 r/min離心，15 min后，取血清置于低溫狀態保存。采用酶聯免疫法(ELISA)測定患者血清TNF-α、IL-6和IL-10的濃度。嚴格按照ELISA試劑盒說明書操作，試劑盒購于上海華壹生物科技有限公司，為排除其他因素對測定值干擾(血液的濃縮或稀釋)，本組試驗均進行3次測定，取平均值。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者手術過程中相關指標的比較 2組患者呼吸次數、血氧飽和度、尿量、收縮壓、舒張壓、心率組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組患者術中情況比較n=40，分，±s

表2 2組患者術中情況比較n=40，分，±s

組別 呼吸次數(次/min)血氧飽和度(%)尿量(ml)收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)心率(次/min)14.0±2.6 97.6±5.3 2 532±96 126±18 75±16 69±15對照組 15.0±1.9 98.0±2.3 2 542±100 128±20 79±15 72±15試驗組

2.2 2組術后鎮痛效果(VAS)比較 見表3。

表3 2組術后VAS評分比較n=40，分，±s

表3 2組術后VAS評分比較n=40，分，±s

2 h 4 h 8 h 12 h 24 h對照組 6.23 ±0.35 7.65 ±0.32 8.12 ±0.62 7.25 ±0.65 7.1組別5 ±0.44試驗組 3.53 ±0.65 3.84 ±0.52 3.89 ±0.87 3.25 ±0.45 3.19 ±0.45 t值2.725 2.856 2.971 3.457 3.558 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 2組患者血清TNF-α、IL-6和IL-10濃度比較的變化 2組患者T0期血清TNF-α、IL-6和IL-10比較，差異無統計學意義(P ＞0.05)。2組患者T1～T5期血清TNF-α、IL-6濃度呈逐漸升高趨勢(P ＜0.05)。試驗組患者T1～T5期時血清TNF-α、IL-6比對照組血清TNF-α、IL-6明顯降低(P ＜0.05)。試驗組患者T1～T5期時血清IL-10比對照組血清IL-10明顯升高(P ＜0.05)。見表4～6。

表4 2組患者不同時間采集血清TNF-α濃度比較n=40，pg/ml，±s

表4 2組患者不同時間采集血清TNF-α濃度比較n=40，pg/ml，±s

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 χ2值 P值對照組 12.8 ±2.8 18.0 ±8.6 30.8 ±6.8 35.7 ±7.8 37.6 ±4.3 367 ±7.1 19.286 ＜0.01試驗組 12.6 ±2.7 15.3 ±4.3 20.5 ±6.6 25.7 ±8.6 29.6 ±5.7 28.6 ±6.2 24.253 ＜0.01 t值9.987 14.958 22.564 23.541 25.634 24.568 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表5 2組患者不同時間采集血清IL-6濃度比較n=40，pg/ml，±s

表5 2組患者不同時間采集血清IL-6濃度比較n=40，pg/ml，±s

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 χ2值 P值12±8 20±9 30±9 35±10 40±14 38±13 27.26 ＜0.01試驗組 14±8 16±8 18±10 24±9 23±6 23±9 21.54 ＜0.01 t值對照組0.759 10.587 15.658 20.698 24.854 24.253 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表6 2組患者不同時間采集血清IL-10濃度比較n=40，pg/ml，±s

表6 2組患者不同時間采集血清IL-10濃度比較n=40，pg/ml，±s

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 χ2值 P值8±6 22±6 40±11 42±15 48±16 4±15 22.587 ＜0.01試驗組 8±7 47±8 61±10 79±16 85±16 80±16 28.547 ＜0.01 t值對照組0.514 12.366 15.684 18.251 23.587 19.987 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.4 2組術后情況比較 試驗組患者術后低氧血癥、低血容量、ICU檢測、感染、心功能衰竭、高血壓危象等并發癥發生率均較組低，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表 7。

表7 2組患者術后情況比較 n=40，例(%)

3 討論

CPB已廣泛應用于心臟大血管手術治療過程中，其治療成功率明顯增高及病死率減低，但在CPB應用過程中，因手術創傷面積大及應急反應等內源性因素，促發體內的炎性反應過程，同時相關研究表明，在機體促發炎性反應同時，機體也出現抗炎性反應系統(主要是通過局部組織損傷刺激而形成)，使機體處于炎性反應和抗炎性反應雙重作用下，影響手術治療和預后等［3］。地佐辛是一種阿片類受體激動－拮抗劑，通過激動中樞系統阿片類受體產生鎮痛作用，其主要機制為刺激組織釋放阿片肽物質后，激動感覺神經突出前后膜上的阿片類受體，其主要激動受體為κ受體，通過G蛋白耦聯作用，抑制腺苷酸環化酶的合成，使得突出前膜神經遞質減少，突出后膜發生超極化，最后使得疼痛感覺減弱，產生鎮痛效果同時也可有效抑制炎性反應，對組織具有保護作用。

在促進炎性反應過程中，在促炎反應早起最為敏感指標為TNF-α、IL-6，其主要作用為最早釋放炎性介質，使其直接作用于血管壁，使血管壁通透性增加及損傷，最終是多個系統臟器損傷及衰竭［4］。IL-10具有抗炎因子及免疫抑制作用，同時也對T細胞、TNF-α生成及合成具有重要作用，同時進一步刺激白細胞釋放抗炎因子，抑制TNF-α、IL-6合成，使其促炎因子和抗炎因子維持平衡，產生對機體保護作用［5］，對減輕體外循環后的炎性反應、改善患者預后具有重要的意義［6］。本研究2 組分別在術后2、4、8、12 和24 h 對患者疼痛進行VAS評分，結果顯示試驗組比對照組VAS評分明顯減低(P＜0.05)。因此表明地佐辛對術后鎮痛具有良好效果。此次研究顯示在手術操作過程中，2組相關生命體征指標比較，血氧飽和度、尿量、收縮壓、舒張壓、心率組間差異無統計學意義(P＞0.05)，這一結果表明地佐辛應用于超前鎮痛，對術中多種生命指標無明顯影響，進一步增加鎮痛和鎮靜效果。

CPB過程中使機體組織產生大量TNF-α、IL-6和IL-10炎性介質。本研究結果顯示，CPB后TNF-α、IL-6和IL-10均有升高趨勢，但術后12 h最為明顯，在24 h后略有降低。試驗組患者 T1～T5期時血清TNF-α、IL-6比對照組血清 TNF-α、IL-6明顯降低(P＜0.05)。試驗組患者T1～T5期時血清IL-10比對照組血清IL-10明顯升高(P ＜0.05)，表明地佐辛具有促炎和抗炎雙重作用，地佐辛能夠改善微循環，降低血管壁通透性，穩定細胞膜，提高組織對缺氧的耐受性，抑制炎性介質釋放，保護組織損傷，減輕術后疼痛等作用。對2組患者術后低氧血癥、低血容量、ICU檢測、感染、心功能衰竭、高血壓危象等并發癥發情況進行比較，雖然統計結果差異無統計學意義(P ＞0.05)，但試驗組并發癥發生率低于對照組，進一步說明地佐辛超前鎮痛能夠明顯改善術后疼痛和局部炎性反應，同時也減少術后并發癥發生。

總之，地佐辛應用于CPB后疼痛具有明顯鎮痛和鎮靜效果，能夠有效改善和維持手術創傷組織中TNF-α、IL-6和IL-10細胞介質引起炎性反應和抗炎性反應，保護組織免受損傷，同時減少炎性介質的釋放，進一步減少術后疼痛和術后并發癥發生。

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