偏頭痛的預防性藥物聯合治療

劉慧英　李國臣

[摘要] 偏頭痛是一種慢性的神經血管疾病，具有反復及周期性發作的特點。本文列舉了鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥、鎂劑、輔酶類、維生素類以及中藥類等多種藥物之間聯合應用以預防性治療偏頭痛。因其臨床效果滿意，醫師不妨參考借鑒。

[關鍵詞] 偏頭痛；預防性治療；藥物聯合

[中圖分類號] R747.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）23-43-03

偏頭痛是一種慢性的神經血管疾患，其特點為頭痛反復發作，視覺、聽覺和嗅覺及皮膚過度敏感，伴隨惡心，嘔吐等癥狀，患病率為5%～10%，中青年多發，女性多見。因其反復及周期性發作的特點，且隨著其病情的推移，發病的頻率也越來越頻繁，所以，預防性治療顯得尤其重要，今梳理藥物治療方面的聯合應用，希望給臨床提供有益的借鑒。

1 心得安聯合西比靈

偏頭痛的病因及發病機制雖未完全清楚，但主要與神經、血管和神經介質密切相關，其中5-羥色胺在偏頭痛的發病中具有重要的地位。普萘洛爾預防偏頭痛發作可能有幾個因素：（1）阻斷血管擴張，減少其發作。（2）使5-羥色胺與其受體的結合機會減少，抑制5-羥色胺引起發作。（3）抑制血栓烷素的合成，使血栓烷素引起的血管收縮減輕，減輕其癥狀。（4）具有局部麻醉和膜穩定效能，減少血管舒張所致的疼痛，又減少繼發性毛細血管周圍水腫。（5）減少腦細胞耗氧量，有助于緩解疼痛；減少腦中肝糖原合成和糖酵解，血管活性胺的合成下降。（6）還具有阻斷鈣離子內流和解除焦慮的作用，這也與其預防發作有關。鑒于此，臨床上將β-受體阻滯藥作為預防性治療偏頭痛的主藥，常常與與鈣拮抗劑聯合應用，如東風等[1-2]應用西比靈聯合心得安治療偏頭痛有效率達86%以上。β-受體阻滯藥如普萘洛爾，開始劑量3次/d，10mg/次，逐漸增加至60mg/d，也有介紹120mg/d，心率<60次/min者停用，哮喘、嚴重房室傳導阻滯者禁用。

2 阿米替林聯合西比靈

方燕南等研究者[3]在采用Zung氏焦慮自評量表（SAS）及抑郁自評量表（SDS）評價偏頭痛患者的焦慮和抑郁程度的基礎上，將SAS或SDS評分在40分以上的偏頭痛患者隨機分為西比靈加阿米替林組（A組）、西比靈組（B組）和阿米替林組（C組）；其中，阿米替林（12.5mg，bid，po），比較各組間療效的差異。結果偏頭痛患者中有抑郁者69.3%，焦慮者53.7%。治療30d后，A組SDS及SAS評分均有所降低，B組和C組則無顯著改善（P>0.05）。A組及B組治療前后自身對照在發作次數，持續時間及對生活的影響方面評分差異均有統計學意義；C組治療前后比較則沒有統計學意義。最后發現西比靈加阿米替林對偏頭痛有預防效果，且對其伴隨的情緒障礙改善也有效。文章指出，焦慮和抑郁與患者的偏頭痛有明顯的相關性，情緒變化可能是偏頭痛發作的因素之一。也就是說，偏頭痛的發病機制與情緒異常不同，情緒變化有可能是長期偏頭痛的結果，而不是抑郁焦慮引發偏頭痛，與5-羥色胺有關的異常改變可能是二者共同的神經生化基礎。阿米替林具有較強的抑制5-羥色胺再攝取作用，與西比靈聯合在短期內有較好是改善情緒障礙的作用，明顯地減少了偏頭痛的發作頻率等，使防治效果得到提高。張學紅[4]臨床應用西比靈合用阿米替林治療偏頭痛也取得了滿意的療效。臨床上也有除阿米替林外應用其他抗抑郁藥如文拉法辛治療[5]治療偏頭痛的。阿米替林主要不良反應是口干、便秘和體重增加，有青光眼、前列腺肥大、心律失常者禁用或慎用。

3 妥泰聯合西比靈

李作孝等[6]將126例偏頭痛患者隨機分為西比靈合用妥泰組（42例）、西比靈組（44例）及心得安組（40例），其中，西比靈（氟桂利嗪，5mg，qn，po），妥泰（托吡酯，25mg，bid，po），療程1個月，觀察3月，觀察上述三組治療前后頭痛指數和1個月內頭痛總天數的變化。結果西比靈聯合妥泰組頭痛指數及1個月內頭痛總天數較心得安組低，說明西比靈聯合妥泰可以預防偏頭痛的發作。楊建等[7]認為，主要機制可能與鈣拮抗劑解除血管痙攣，使血小板聚集性及活性降低，以及減少5-羥色胺釋放等作用有關，另外，也與托吡酯耦聯離子通道而增強抑制神經遞質γ-氨基丁酸的作用有關。

4 頭痛寧聯合尼莫地平

許莉等[8]采用頭痛寧膠囊聯合尼莫地平片治療偏頭痛患者，隨機分為觀察組40例，對照組40例。觀察組尼莫地平片（40mg，tid，po）、頭痛寧膠囊（3粒，tid，po），對照組予尼莫地平片（40mg，tid，po）。結果：觀察組在治療12周后，顯效29例，有效9例，無效2例，總有效率為70%。作者認為，鈣通道阻滯劑具有選擇性擴張血管、抑制痙攣，增加腦血流量的作用，對血小板的聚集也有明顯的抑制作用。而頭痛寧也具有促進腦循環和改善腦細胞代謝、提高腦組織耐缺氧能力，所以臨床上常常把中成藥和鈣拮抗劑聯合應用來防治偏頭痛的發作。在中醫中藥治療偏頭痛方面，除了辨證施治應用湯藥外，目前臨床上有許多中成藥可以選擇聯合鈣拮抗劑[9]、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥[10]等其中的一種，常用的中成藥治療偏頭痛的藥物有通天口服液[11]、川芎茶調散、治偏痛顆粒、舒腦欣滴丸、六經頭痛片、頭風痛丸[12]和天麻頭風靈片等。

5 輔酶Q10聯合維生素B2

王益平[13]報道，將86例偏頭痛患者隨機分為兩組，各43例，治療組用輔酶Q10（60mg Tid，po）、維生素B2（40mg，Tid，po），對照組采用安慰劑，療程均為3個月。結果，治療組和對照組其平均發作頻率[（1.71±0.41）次/3月vs （2.98±0.77）次/3月]、平均頭痛程度[（1.08±0.22）度vs （1.54±0.39）度]和平均持續時間[（5.15±2.11）h vs （9.98±3.86）h]比較，治療組療效顯著高于對照組（P<0.01）。研究表明，在偏頭痛的發病機制中，線粒體功能受損導致氧代謝障礙是重要原因，而輔酶Q10和維生素B2均可以改善細胞線粒體功能，為臨床應用提供了理論支持。國外也有使用輔酶Q10或維生素B2預防偏頭痛發作的相關報道。也有應用維生素B1[14]治療偏頭痛的。endprint

6 鎂劑聯合鈣拮抗劑

鎂是人體必需的常量元素之一，維持核酸結構，激活體內酶系，參與蛋白合成，抑制神經興奮，是細胞新陳代謝中各種酶系統的重要活化劑。臨床有醫師選擇偏頭痛患者90例，隨機分為觀察組和對照組各45例，觀察組在患者偏頭痛緩解期內餐后口服門冬氨酸鉀鎂口服液10mL/次，3次/d，睡前口服氟桂利嗪膠囊5mg；對照組僅睡前口服氟桂利嗪膠囊5mg，均治療12周。比較兩組頭痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）和發作頻率。計量資料采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。結果兩組治療前后VAS、發作頻率組內比較差異均有統計學意義（均P<0.05），治療后VAS、發作頻率組間比較差異均有統計學意義（均P<0.05）。最后指出，門冬氨酸鉀鎂口服液聯合氟桂利嗪膠囊預防性治療偏頭痛有明顯的協同作用，優于單用氟桂利嗪膠囊治療[15]。賴永堅等[16]臨床應用硫酸鎂聯合正天丸治療偏頭痛有效率達90%。也有研究者指出，血液中鎂的濃度對偏頭痛發作起著重要作用，并參與發病機制.通過補充鎂可緩解偏頭痛發作的疼痛[17]。有報道鋅劑[18]對于頭痛也有一定的作用，臨床不妨一試。

7 阿司匹林聯合尼莫地平、谷維素

關亞云醫師將120例偏頭痛急性期治療穩定后的患者分成兩組：治療組用尼莫地平、谷維素、腸溶阿司匹林；對照組僅給尼莫地平治療。結果治療組總有效率為95%，對照組總有效率為70%，兩者比較差異有統計學意義（P<0.01）。結論谷維素、尼莫地平聯合阿司匹林對于偏頭痛發作有預防作用[19]。這是因為偏頭痛可能是由于血小板凝集并釋放出一種神經遞質所致，這種介質5-羥色胺使腦動脈血管收縮和擴張導致偏頭痛，阿司匹林能降低血小板凝血從而有助于抑制偏頭痛的發作和減輕癥狀。有人還發現偏頭痛患者出現腦血管病的風險性大大增加，所以偏頭痛預防性治療應用阿司匹林具有雙重價值。谷維素不僅可以調節神經，降低疼痛閾值，而且還可以輔助治療阿司匹林對胃腸道的刺激。

8 654-2聯合心得安、谷維素

王寶蘭等醫師報道[20]，將72例偏頭痛患者隨機分成兩組，治療組和對照組各36例，治療組給予心得安10mg，谷維素30mg，654-2 10mg，每日3次口服，對照組口服麥胺咖啡因，每日不超過6片，按3次服用，兩組均4周為一個療程。結果，治療組總有效率94.4%，對照組總有效率63.9%，兩組差別有統計學意義。作者認為，654-2為人工合成的山莨菪堿，能拮抗兒茶堿、組織胺、5-羥色胺，并具有雙向調節血管作用，使痙攣的血管擴張，也能擴張使擴張的血管收縮，使腦血管舒縮趨于正常。654-2與心得安合用可以改善微循環，減少代謝產物堆積，防止由此造成的血管舒縮功能障礙，阻斷惡性循環，另外，二者聯合還可以避免單用所帶來心率改變的負面影響。谷維素能調整植物神經功能，改善神經失調狀態[21-23]。

總之，偏頭痛的預防性治療，在藥物治療方面可以在四者（鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗癲癇藥）之間倆倆聯合，不主張三種以上方式聯合；也可以以一種為中心聯合其他類藥物，如中藥、鎂劑、輔酶類、維生素類、谷維素等。當然也有654-2、阿司匹林等聯合上述中藥、鎂劑等五類藥物的，這些都是安全方便、簡單有效的選擇。

[參考文獻]

[1] 柯東風.西比靈聯合心得安治療偏頭痛[J].現代實用醫學，2003，15（12）：760.

[2] 蘇涇波.氟桂利嗪聯合普萘洛爾預防偏頭痛128例[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2008，6（9）：1122-1123.

[3] 方燕南，王雪晶，李洵樺，等.西比靈與阿米替林防治偏頭痛療效研究[J].中國疼痛醫學雜志，2005，11（5）：267-269.

[4] 張學紅.西比靈合用阿米替林治療偏頭痛療效觀察[J].中原醫刊，2005，32（12）：49.

[5] 黃雨蘭，喻良.文拉法辛與阿米替林預防偏頭痛的對照研究[J].精神醫學雜志，2009，22（5）：341-343.

[6] 李作孝，李小剛，熊先驥，等.西比靈合用妥泰預防偏頭痛發作的臨床研究[J].中國現代應用藥學，2002，19（5）：419-421.

[7] 楊建，徐元杰，吳鶯鶯，等.妥泰與西比靈聯合治療偏頭痛的療效觀察[J].農墾醫學，2006，28（3）：188-189.

[8] 許莉，許前，薛戰尤.頭痛寧膠囊聯合尼莫地平治療偏頭痛40例療效觀察[J].山東醫藥，2009，49（27）：72.

[9] 凌小林.通心絡膠囊加氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛82例療效觀察[J].中國醫藥科學，2012，2（17）：78-79.

[10] 黎希年，祭縈.丙戊酸鈉聯合正天丸治療偏頭痛36例臨床分析[J].求醫問藥（學術版），2012，10（6）：492- 493.

[11] 楊濤，陳步紅.太極通天口服液合用尼莫地平治療偏頭痛的臨床療效觀察[J].中國現代醫生，2009，47（17）：135-136.

[12] 劉松山，丁紅，陳衛限，等.頭風痛膠囊治療頭風病（偏頭痛）風瘀證臨床觀察[J].中藥藥理與臨床，2001，17（6）：47，封三.

[13] 王益平.輔酶Q10加維生素B2預防偏頭痛發作的臨床療效觀察[J].心腦血管病防治，2006，6（3）：173.

[14] 田鳳文.西比靈、谷維素及維生素B1合用治療偏頭痛[J].山東醫學高等專科學校學報，2006，28（1）：26.

[15] 卞鑫，朱曄，陸霞娟等.門冬氨酸鉀鎂口服液聯合氟桂利嗪膠囊預防性治療偏頭痛效果觀察[J].社區醫學雜志，2013，11（3）：6-8.

[16] 賴永堅，陳汝杰.硫酸鎂聯合正天丸治療偏頭痛的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（13）：20-21.

[17] 羅盛，蘇聞，高平，等.鎂和偏頭痛發病機制的研究[J].中國神經精神疾病雜志，1999，25（4）：193-194.

[18] 王靜.硫酸鋅與谷維素治療血管性頭痛28例[J].醫藥導報，1996，15（2）：65.

[19] 關亞云.谷維素、尼莫地平、腸溶阿司匹林預防偏頭痛療效觀察[J].中國醫藥科學，2013，3（20）：61-62.

[20] 王寶蘭，張明艷.心得安、谷維素、654-2聯用治療偏頭痛36例療效觀察[J].黑龍江醫藥科學，2000，23（3）：69-70.

[21] 馮智英，李穎，華駕略，等.預防性藥物治療偏頭痛的療效觀察[J].現代診斷與治療，2013，24（14）：3198-3199.

[22] 張霞，楊紅霞.針灸配合中藥治療偏頭痛60例[J].西部中醫藥，2013，26（6）：101-102.

[23] 劉淑穎.阿司匹林聯合芬必得、西比靈治療偏頭痛療效觀察[J].中國醫學創新，2012，9（5）：24-25.

（收稿日期：2014-09-09）endprint