白介素17與支氣管哮喘的關(guān)系

陳巍

白介素17與支氣管哮喘的關(guān)系

陳巍

支氣管哮喘是以氣道多種炎癥細胞浸潤、黏液分泌增多、氣道高反應性及氣道重塑為特征的呼吸道疾病。一般認為其是由于Th1和Th2免疫應答失衡導致，近年來另外一個細胞因子家族白介素17（IL-17）則引起更多關(guān)注，Th17細胞及其分泌的IL-17與哮喘，特別是重癥哮喘之間的關(guān)系越來越受重視。本文就其與哮喘的關(guān)系綜述如下。

1 IL-17的來源、結(jié)構(gòu)特征及其受體

1.1 IL-17的來源 CD4+T細胞根據(jù)其分化和功能特征分為Th1、Th2、Treg以及Th17，其中Th17是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種不同于Th1和Th2并產(chǎn)生IL-17的Th細胞亞群［1］。Th17細胞來源于CD4+T細胞前體，以表達Th17細胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子受體類維甲酸相關(guān)核孤兒受體C（RORC）為特征，并在細胞表面表達多種細胞因子和趨化因子受體，主要分泌IL-17A。IL-17家族包含6個配體（IL-17A～F），雖然相似度高，共享細胞表面受體和信號元件，但在疾病的發(fā)展過程中其生物學效應和表達的水平不同，IL-17A、IL-17F由活化的記憶性T細胞產(chǎn)生，而IL-17B、IL-17C、IL-17D和lL-17E均由非T細胞源性細胞產(chǎn)生［2］。

1.2 IL-17的分子結(jié)構(gòu)及基因定位 IL-17A為由155個氨基酸組成的同型二聚體，相對分子質(zhì)量為3000，N端為19～23個殘基組成的信號多肽，定位于染色體2q3l。IL-17B基因定位于5p32，其mRNA在脊髓表達水平較高。IL-17C基因定位于16q24，可與單核細胞結(jié)合，釋放TNF-α。IL-17D基因定位于13q11，在骨骼肌、神經(jīng)細胞中表達較高。lL-17E基因定位于14q11，可誘導Th2細胞產(chǎn)生和嗜酸粒細胞增多，是炎癥反應的重要介質(zhì)［3］。IL-17F是以二硫鍵連接的二聚體形式（其中有半胱氨酸基序），由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成，定位于6pl2。

1.3 IL-17受體 IL-17受體亦構(gòu)成獨有的家族，包括五個家族成員。IL-17RA（IL-17A的受體）結(jié)構(gòu)相對獨特，系I型跨膜蛋白，由293個氨基酸胞外區(qū)、21個氨基酸跨膜區(qū)和525個氛基酸胞內(nèi)區(qū)組成。其他4個成員IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE位于人3號染色體上。表明IL-17RC為IL-17F的受體，人的IL-17F與IL-17RC具有較強的親和力。

2 IL-17的信號途徑

目前認為IL-17發(fā)揮其生物學作用主要通過兩條途徑，即NFKBDNA途徑和有絲分裂原激活激酶（MAPK）途徑。研究發(fā)現(xiàn)腸上皮下肌成纖維細胞（SEMF）在IL-17的刺激下IL-6、IL-8、MCP1等分泌迅速增加，45min內(nèi)NFKB與DNA結(jié)合能力增強，IL-17對人胰腺腺泡旁SEMF影響的研究亦獲得類似的結(jié)果 。而選擇性的MAPK抑制劑可以抑制IL-17對IL-6、IL-8的上調(diào)作用［4］。

3 IL-17與哮喘的關(guān)系

IL-17是哮喘發(fā)作必須的細胞因子，在患者的肺組織、支氣管肺泡灌洗液及外周血中，可以發(fā)現(xiàn)IL-17的表達上升水平與哮喘的嚴重程度成正比，在哮喘患者的痰液中會發(fā)現(xiàn)比正常人明顯升高的IL-17mRNA，其升高的水平與中性粒細胞的數(shù)量相關(guān)，小鼠哮喘模型中IL-17mRNA在氣道表達上調(diào)有力的證明了IL-17參與哮喘的發(fā)病機制，在破壞了IL-17基因的哮喘小鼠模型中可以發(fā)現(xiàn)肺部的炎癥減輕和氣道反應性的減低。因此，IL-17似乎有助于哮喘中性粒細胞積累，與眾所周知IL-17促進中性粒細胞主導炎癥的生物功能相一致。雖然已經(jīng)確立，哮喘的病理特征是嗜酸粒細胞，肥大細胞和Th2細胞介導，但嚴重哮喘病例中，氣道中性粒細胞是明顯增加的。因此，作為募集中性粒細胞到氣道中的信號，IL-17可能是哮喘發(fā)病機制一個重要的細胞因子并決定疾病的嚴重程度［3，5］。

3.1 IL-17與哮喘氣道炎癥 IL-17具有較強的促炎癥作用，氣道局部的IL-17可促進成纖維細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞和基質(zhì)細胞的活化，使這些細胞分泌IL-6、IL-8、粒細胞集落刺激因子以及前列腺素E2，增加細胞間粘附分子1 的表達，與 FB一起支持 CD34+造血前體細胞增殖和分化成熟為中性粒細胞，募集和活化中性粒細胞并導致多種炎癥因子的分泌引起局部炎癥［6～8］。哮喘患者特別是在急性加重期，氣道中以中性粒細胞浸潤為主，而且癥狀與中性粒細胞所導致的一系列炎癥反應有關(guān)，某些死于哮喘突發(fā)事件的患者，其痰液中炎癥細胞主要是中性粒細胞而非嗜酸粒細胞。研究表明，非Th2依賴的哮喘患者氣道組織中存在可分泌IL-8的細胞及中性粒細胞的浸潤，但血清中IgE水平并不高。此外，哮喘患者痰液中的IL-17mRNA與中性粒細胞趨化因子CXCL 8mRNA表達水平呈正相關(guān)，且重度持續(xù)性哮喘患者吸入糖皮質(zhì)激素治療后IL-17mRNA仍處于較高水平。機制探討表明，IL-17可通過誘導中性粒細胞相關(guān)趨化因子CXCL1、CXCL 8的分泌，促進中性粒細胞生成因子IL-6、粒細胞－集落刺激因子的表達而募集此類細胞浸潤氣道，導致以中性粒細胞為主導的炎癥反應。活化后的中性粒細胞自身亦可分泌IL-8、IL-6、IL-1、腫瘤壞死因子、IFN-γ、血小板活化因子等，上述因子能夠參與炎癥細胞的增生、分化、遷移及活化過程，從而發(fā)揮其促炎效應。這些結(jié)果表明，IL-17并不能增強Th2介導的嗜酸粒細胞炎癥，而是通過調(diào)節(jié)中性粒細胞的募集及功能在哮喘氣道炎癥中起作用，特別是在重癥哮喘，中性粒細胞似乎是比嗜酸粒細胞更具特征性的炎癥細胞［9］。IL-17增加了中性粒細胞趨化因子CXCL在人氣道上皮和血管內(nèi)皮的釋放，另外，IL-17可以激活C-X-C表達的啟動轉(zhuǎn)錄因子NK-kB。由IL-17誘導的體外中性粒細胞募集的時間延遲4h正好與C-X-C的釋放及從頭合成時間相吻合。由于IL-17與C-X-C合成及釋放有密切相關(guān)性，在新近的一項有關(guān)氣道炎癥反應水平的研究中，IL-17受體成為C-X-C、中性粒細胞集落刺激因子等因子及氣道宿主抵抗力的間接評價指標［7］。

3.2 IL-17與哮喘氣道重塑 大量實驗證實：IL-17 A可以增強成纖維細胞產(chǎn)生IL-6、IL-11等可促進纖維化的因子的能力，增加α-催化因子、IL-8及生長相關(guān)癌基因-α的生成，誘導粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子及血管內(nèi)皮生長因子的分泌，這些因子通過一系列的調(diào)控機制增加膠原蛋白在氣道內(nèi)沉積，抑制細胞外基質(zhì)分解，刺激纖維結(jié)締組織形成及氣道平滑肌的增生，促進纖維化等病理變化，以各自的方式參與氣道重構(gòu)過程。絲氨酸蛋白酶性質(zhì)的中性粒細胞彈性蛋白酶是一種由中性粒細胞誘導演化的物質(zhì)，可以降解氣道及肺組織中的支持結(jié)構(gòu)彈力蛋白/彈力素這一關(guān)鍵成分，還能夠促進成纖維細胞介導的膠原凝膠的收縮。重癥哮喘患者不論有無嗜酸粒細胞的浸潤，在其氣道黏膜下層可持續(xù)的檢測出中性粒細胞彈性蛋白酶。體外研究發(fā)現(xiàn)，活化中性粒細胞可釋放髓過氧化物酶 蛋白水解酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9，引起細胞外基質(zhì)成分的大量降解，氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。對于中性粒細胞型哮喘患者而言，當此類細胞在氣道及肺組織中過多聚集時，產(chǎn)生大量細胞因子、自由基／活性氧及彈性蛋白酶。長期處于此微環(huán)境中的正常氣道、肺組織解剖結(jié)構(gòu)會被破壞，出現(xiàn)肺氣腫樣變化等一系列病理性改變［9］。

4 結(jié)語

隨著Th17細胞這一概念的提出以及IL-17功能的不斷闡明，可以發(fā)現(xiàn)，IL-17對炎癥細胞特別是中性粒細胞有著明顯的趨化作用，使其募集于氣道，同時對中性粒細胞發(fā)揮炎癥效應亦存在強化機制。IL-17能夠作為一種上游信號通過對炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)參與哮喘的氣道炎癥、氣道重塑，最終誘發(fā)哮喘或者使本來存在的哮喘癥狀加重。在IL-17所介導的這些炎癥反應中，其與重癥哮喘以及中性粒細胞之間的聯(lián)系似乎更為密切。因此，可以通過抑制IL-17的產(chǎn)生，在上游通路阻斷炎癥信號的傳遞進而阻止哮喘的形成與發(fā)展。

綜上所述，IL-17在哮喘的發(fā)病及進展過程中有著不可忽視的作用，以Th17/IL-17為治療靶點，或許可以作為哮喘尤其是中性粒細胞參與的重癥哮喘的治療新策略。

1 龔臣,鄧靜敏．Th17/Treg在支氣管哮喘發(fā)病機制中的作用及研究進展．國際呼吸雜志,2013,33(9):684～688．

2 李賤,鄒朋成,楊莉容．Th17細胞在哮喘發(fā)病中的作用研究進展．中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2013,12(3):322～324．

3 明莫瑜,李超乾．白介素17與支氣管哮喘氣道炎癥的研究進展．國際呼吸雜志,2012,32(9):708～711．

4 趙銀霞,許化溪．白介素17細胞因子家族與支氣管哮喘．國際呼吸雜志,2010,30(15):918～921．

5 陳菲菲,黃茂．Th17細胞及IL-17在支氣管哮喘發(fā)病機制中的作用．國際呼吸雜志,2013,33(21):1653～1656．

6 周宏斌,陳宏華,李雯．Th17細胞及白細胞介素17A在慢性氣道炎癥性疾病中的作用．中國病理生理雜志,2012,28(3):560～564．

7 邵亞娟,高僉明,林耀廣．白介素17在支氣管哮喘氣道炎癥發(fā)病機制中的作用．國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊,2002,22(6):283～285．

8 巴羅,劉亞峰．IL-17及其相關(guān)因子在呼吸道炎癥疾病中的研究進展．華西醫(yī)學,2008,23(2):401～402．

9 田寶平,沈華浩．白介素17A及其在支氣管哮喘中的作用．國際呼吸雜志,2013,33(19):1471～1476．

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