阿德福韋酯聯合拉米夫定治療耐拉米夫定慢性乙型肝炎的療效及安全性分析

孫秀光

慢性乙型病毒性肝炎發病率高，嚴重威脅人類的身體健康，同時慢性乙型肝炎還是一種進展性疾病，其病情進展的原因是乙肝病毒（HBV）的不斷復制，采取有效措施控制病毒復制阻礙其病情進展的關鍵，拉米夫定（LAM）是一種核苷類似物，能夠有效抑制病毒復制，是治療乙肝的首選藥物，但長期使用會導致其耐藥性是臨床中面臨的難題。本研究針對這一難題，采用阿德福韋酯聯合拉米夫定治療耐拉米夫定乙肝，效果明顯，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取宜春市人民醫院2010年1月～2012年1月收治的80例耐拉米夫定慢性乙型肝炎患者，所有患者符合2000年《病毒性肝炎防治方案》的乙肝診斷標準[1]，同時所有患者符合：曾經使用拉米夫定治療超過6個月，實驗室證明存有YMDD變異，并排除重疊的丙肝、丁肝，失代償性肝病、肝癌等。采用隨機數字法隨機均分為對照組與觀察組（n=40），其中觀察組中男23例，女17例，年齡21～58歲，平均（37.5±7.1）歲，HBV DNA 定量（5.98±1.61）log10copies/mL，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）值（239.5±46.2）U/L；對照組中男 24例，女16例，年齡 23～59歲，平均（38.1±7.3）歲，HBV DNA 定量（6.01±1.63）log10 copies/mL，ALT 值（241.2±47.2）U/L。2組患者在性別、年齡、HBV DNA定量、ALT值方面差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組：給予采用ADV（葛蘭素史克公司，國藥準字H20050651），10mg/d，口服，療程12個月單用ADV前，采用ADV 與LAM重疊用藥8周；觀察組：給予LAM（葛蘭素史克公司，國藥準字H20030581）100mg/d，ADV 10mg/d，口服，療程12個月。

1.3 觀察指標 測定治療后6、12個月HBV DNA定量，采用PCR熒光定量法，并且HNV DNA＜5×102拷貝/mL為陰性[2]，監測治療前后ALT的變化，采用BeckmanDxC800全自動生化分析儀檢測。比較2組患者治療后6、12個月的HBeAg轉陰、HBeAg血清學轉換以及HBV DNA轉陰情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS16.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，將檢驗標準設為α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后HBV DNA定量以及ALT的變化觀察組與對照組治療后6、12個月HBV DNA定量以及ALT均較治療前有顯著好轉，差異具有統計學意義（P<0.05），且觀察組治療后6、12個月HBV DNA定量以及ALT顯著低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后HBV DNA定量以及ALT的變化(±s)

表1 2組患者治療前后HBV DNA定量以及ALT的變化(±s)

注：與治療前相比，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

組別 時間 HBV DNA定量（log10 copies/mL） ALT 值（U/L）觀察組治療前 5.98±1.61 239.5±46.2治療后6個月 3.96±1.12ab 51.2±13.2ab治療后12個月 3.11±1.01ab 32.5±10.9ab治療前 6.01±1.63 241.2±47.2治療后6個月 4.49±1.41a 78.6±17.8a治療后12個月 3.89±1.38a 43.2±14.6a對照組

2.2 HBeAg轉陰、HBeAg血清學轉換以及HBV DNA轉陰情況對比 治療后2組HBeAg轉陰率逐漸升高，觀察組HBeAg轉陰率在治療后6、12個月均顯著高于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。治療后2組患者HBeAg血清學轉換率逐漸升高，但2組比較差異無統計學意義。治療后，2組患者HBV DNA轉陰率逐漸升高，治療組HBV DNA轉陰率治療后6、12個月均顯著高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 2組HBeAg轉陰、HBeAg血清學轉換以及HBV DNA轉陰對比[n（%）]

2.3 2組不良反應對比 2組患者均未有嚴重不良反應發生，治療組有2例患者出現腹痛腹脹，1例患者血肌酐輕度升高，對照組有1例患者出現輕微腹瀉，1例患者出現皮膚皮疹，上訴患者均未行特殊處理，恢復正常。

3 討論

LAM是臨床中治療HBV的常用核苷酸類似物[3]，能抑制病毒復制、改善肝內組織，從而延緩乙型肝炎的病情進展為失代償性肝病或肝癌[4]，在臨床中廣泛應用，但在治療過程中存在一個嚴重問題，隨著治療時間的延長，病毒耐藥突變的發生率增高，導致病毒具有耐藥性，據報道LAM在第1、2年的發生耐藥率為14%、38%[5]，第3年的耐藥發生率可高達66%，拉米夫定耐藥后的處理是治療乙型病毒性肝炎面臨的重要問題[6]。

ADV是一種單磷酸腺苷的無環核苷酸類似物，在機體可以經過細胞激酶轉化為阿德福韋二磷酸鹽[7]，可以與三磷酸腺苷競爭與HBV-DNA聚合酶，整合到病毒DNA鏈上而終止其復制。LAM出現藥物耐藥的位點為rtM204V/I，而阿德福韋酯突變的位點為rtA181V 與rt236T，2個藥物的耐藥位點不同，不具有交叉耐藥性。研究表明核苷酸發生耐藥后早期加藥方案由于換藥方案，而且根據目前推薦方案中早期加藥是處理藥物耐藥的基本方案[8-9]。本研究結果顯示，觀察組與對照組治療后6、12個月

HBV DNA定量以及ALT均較治療前有顯著好轉（P<0.05），且觀察組治療后6、12個月HBV DNA定量以及ALT顯著低于對照組（P<0.05），表明ADV聯合LAM治療能有效抑制病毒的復制，且療效高于單用ADV。結果中觀察組HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率在治療后6、12個月均顯著高于對照組（P<0.05），表明ADV聯合LAM治療能明顯提高HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率，且優于單用ADV。

綜上所示，ADV聯合LAM治療耐LAM能有效解決其耐藥問題，使病毒復制得到有效控制，提高HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率，不良反應少，安全性高，值得在臨床中推廣應用。

[1] 中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會,中華醫學會肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志,2000,8(6):324-329.

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[6] 方霞明，馬曉晴，孔凡榮.拉米夫定+阿德福韋酯聯合應用治療拉米夫定或阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎48例臨床觀察[J].中國民族民間醫藥，2011,20(24)：133-134.

[7] 黃睿，郝迎迎，張俊.拉米夫定聯合阿德福韋酯與恩替卡韋單藥對慢性乙型肝炎初治患者療效比較的Meta分析[J].重慶醫學,2014,43(1)：9-15.

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