自身免疫性腦炎的新類型與新進展

·綜述·

自身免疫性腦炎的新類型與新進展

古祺毛悅時

(復旦大學附屬中山醫院神經內科， 上海200032)

New Types and Recent Updates on Autoimmune EncephalitisGUQiMAOYueshi

DepartmentofNeurology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis, AE)是指機體對神經元抗原成分發生異常免疫反應，通常會累及局部或廣泛的中樞神經系統。廣義的AE包括副腫瘤性腦炎(如抗Hu抗體腦炎、抗Yo抗體腦炎等)、抗細胞表面抗原抗體或抗突觸蛋白抗體相關的腦炎(即狹義的AE)以及其他系統性自身免疫疾病相關的腦炎(如系統性血管炎繼發的腦炎等)。其中，狹義的AE又稱為神經元表面抗體綜合征(neuronal surface antibody syndrome, NSAS)[1]。近年來，NSAS的研究越來越受到關注，本文從目前已知的神經元表面抗體(neuronal surface-directed antibodies, NSAbs)的角度對NSAS的臨床癥狀和免疫機制綜述如下。

1免疫機制

副腫瘤性腦炎相關的神經抗體主要針對細胞內抗原，如抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ma2抗體、抗Ri抗體、抗Tr抗體等。這些抗體有生物標記的作用，在血清或腦脊液(CSF)中被發現可能提示相關疾病，但這些疾病的發病機制主要由細胞毒性T細胞介導，而非抗原抗體直接作用，癥狀通常沒有特異性且對免疫抑制治療反應不佳。而針對細胞表面抗原或突觸蛋白的抗體，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異口惡唑丙酸受體(AMPAR)抗體、抗γ-氨基丁酸B受體(GABABR)抗體等，則通過改變相應受體的結構或功能，引起神經系統癥狀，被認為有直接的致病作用[2]。后一類抗體所致疾病患者與相應的藥理學動物模型及受體遺傳缺陷動物模型的癥狀相似，癥狀通常較嚴重，但對免疫治療的反應良好[3]。

2AE的共同特點

AE可以發生于各個年齡段，有些類型易發于兒童或青年。AE常為急性或亞急性起病，在數天或數周內迅速發展，患者出現情緒、行為、記憶和(或)運動的改變。此外，面-臂肌張力障礙發作、神經性肌強直等對特定的AE有一定提示作用。幾乎所有的AE患者都有腦電圖異常，表現為彌漫或局限性慢波伴癲癇波發放，抗NMDAR腦炎中有特異性δ刷表現[4]。AE患者的頭顱MRI常表現為一側或雙側顳葉T2/FLAIR高信號，這對診斷邊緣葉腦炎(limbic encephalitis, LE)很有意義[5]。AE患者腦脊液檢查常見輕、中度的淋巴細胞增多、蛋白增加，50%~60%可見寡克隆帶[6]。

有些AE和潛在的腫瘤有一定相關性，如抗NMDAR腦炎和卵巢畸胎瘤相關，抗代謝性谷氨酸受體5(metabotropic glutamate receptor, mGluR5)腦炎和霍奇金淋巴瘤相關，而多數AE并無腫瘤基礎。與副腫瘤性腦炎不同，NSAS一般對免疫抑制治療和手術切除相關腫瘤反應良好，70%~80%的患者可以部分或完全康復。

3AE的不同類型

3.1抗NMDAR抗體腦炎抗NMDAR抗體腦炎是最常見的一種AE，其發生率在全部腦炎中占4%，在免疫介導的腦炎中占第2位，僅次于急性播散性腦脊髓炎[7]。NMDAR是由3種亞基構成的異四聚體，主要作用包括調節突觸傳遞、觸發突觸重塑和參與學習記憶等。抗NMDAR特異性IgG抗體作用于NR1亞基的細胞外氨基末端區域，通過交聯和內化NMDAR導致受體密度減小、受體功能可逆性降低，引起腦內多巴胺和谷氨酸系統失衡，從而導致抗NMDAR抗體腦炎[8- 9]。

抗NMDAR抗體腦炎常見于年輕女性，并與卵巢畸胎瘤有一定相關性。文獻報道，抗NMDAR抗體腦炎患者的中位年齡為21歲，81%為女性[10]；38%的患者有腫瘤基礎，其中94%為卵巢畸胎瘤，2%為卵巢外畸胎瘤，4%為其他腫瘤[10]；伴畸胎瘤的患者中，57%為成熟卵巢畸胎瘤，16.7%為未成熟卵巢畸胎瘤[11]。研究[12]發現，近年來抗NMDAR抗體腦炎與腫瘤的相關性減低，男性和兒童患者的比例有所增加。

抗NMDAR抗體腦炎首發癥狀常為發熱、頭痛，精神異常(如緊張、躁狂、幻視或幻聽、精神分裂癥)，失眠記憶力減退，部分患者因此首診于精神科；病程中逐漸出現癲癇發作，對抗癲癇藥反應較差，但癲癇可緩解，通常不需要慢性抗癲癇治療。抗NMDAR抗體腦炎的典型癥狀包括異常運動(面、口、舌部肌張力障礙，舞蹈病，手足徐動等)，自主神經功能異常(血壓波動、高熱、唾液增多、心律失常、肺換氣不足等)，并有意識水平的降低，許多患者需要通氣支持。

診斷抗NMDAR抗體腦炎的關鍵因素包括：年輕女性、精神行為異常和卵巢畸胎瘤，確診依賴血清或腦脊液(cerebral spinal fluid,CSF)抗NMDAR抗體檢測。CSF中抗體檢測的敏感性高于血清[13]。抗體滴度高低與否有一定的預后評估作用，抗體滴度高的患者癥狀較重，但隨病情緩解常伴抗體滴度下降[14]。

早期手術切除畸胎瘤有利于改善抗NMDAR抗體腦炎的預后；一線免疫抑制治療包括應用甲潑尼龍琥珀酸鈉、靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobin, IVIg)和血漿置換；二線免疫治療應用利妥昔單抗和環磷酰胺[15]；其他治療包括抗癲癇、對未成熟畸胎瘤進行化療、氣管插管術或胃造瘺術等。抗NMDAR抗體腦炎對治療的反應良好，88%的成熟畸胎瘤患者和76%的未成熟畸胎瘤患者能痊愈；85%的不伴畸胎瘤的患者能痊愈，但住院時間較伴畸胎瘤者更長[11]。經過免疫治療的抗NMDAR抗體腦炎患者的病死率為9%，而未經治療的病死率為13%[15]。病死的原因多為因診斷不明而反復轉診導致治療不及時。

3.2VGKC復合物相關抗體介導的腦炎對于既往被命名的電壓門控鉀離子通道(voltage-gated potassium channel， VGKC)抗體腦炎，目前認為其主要致病表面抗原并非鉀離子亞基，而是其他一些特異抗原，如富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1(leucine-rich-glioma-inactivated protein 1, LGI1)、接觸蛋白相關樣蛋白2(contactin-associated protein-like 2, Caspr2)[3]。LGI1是一種分泌蛋白，作為突觸前金屬蛋白酶結構域包含蛋白(metalloproteinase domain-containing protein，ADAM)23和突觸后ADAM22的配體，與突觸前Kv(1.1、1.2)亞基、突觸后AMPA受體共同組成跨突觸蛋白復合物。LGI1的功能是調節突觸興奮性，其變異可導致神經元興奮性增高、抑制性神經元的AMPA受體活性降低、谷氨酸釋放增加[16]。Caspr2是一種跨膜蛋白，與接觸蛋白-2相結合；Caspr2位于不同腦區(海馬、小腦)的神經元表面和有髓神經軸突的近旁結節區，參與Kv1鉀離子通道復合物的組成，可能為促進有髓鞘軸突發揮正常功能。

抗LGI1抗體腦炎可發生于各個年齡段，常見于60歲左右的男性。抗LGI1抗體腦炎主要表現為LE，特點是短時記憶力損害、癲癇發作、人格改變和速動眼睡眠異常等。癲癇全面性發作時、內側顳葉癲癇或強直發作，典型表現是面、臂肌張力障礙發作，即一側手臂及面部肌肉小于3 s的短暫收縮。約60%的患者出現低鈉血癥，可能與LGI1在下丘腦及腎臟的表達有關[3]；84%的患者MRI表現為單側或雙側顳葉內側T2信號增強[16]。一般不伴發腫瘤，伴發者多為胸腺瘤；70%~80%的患者對激素、IVIg或血漿置換有反應，但常遺留記憶損害[16]。

抗Caspr2抗體腦炎也常見于60歲左右的男性，可廣泛侵及中樞神經系統和周圍神經系統，表現為腦炎(彌散、多灶或LE)、周圍神經過度興奮(神經性肌強直、肌肉抽搐、肌束震顫或Isaacs綜合征)或兩者共同存在(Movan’s綜合征)。Movan’s綜合征的癥狀包括神經性肌強直，失眠，精神錯亂、遺忘、幻覺等精神癥狀，多汗、心血管功能異常等自主神經功能異常以及神經病理性疼痛[17]。抗Caspr2抗體腦炎患者中，伴發腫瘤者小于40%，多為胸腺瘤；伴胸腺瘤的患者預后不良，不伴胸腺瘤的患者大多對免疫治療反應良好[6, 16]。

3.3抗GABABR抗體腦炎GABABR是一種抑制性G蛋白偶聯受體，包括B1亞基和B2亞基。GABABR廣泛分布于大腦和脊髓，最多見于海馬、丘腦和小腦，也存在于突觸前膜、突觸后膜。抗GABABR抗體作用于B1亞基，影響其功能并引起腦炎。抗GABABR抗體腦炎患者最常受累的是海馬和顳葉，其典型臨床癥狀也表現為LE，包括早期頻發癲癇、記憶損害和精神錯亂，另外有個別病例表現為共濟失調和眼陣攣-肌陣攣綜合征(opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS)[18]。抗GABABR抗體腦炎可發生于青少年至老年，中位年齡為62歲；約50%的患者有腫瘤基礎，大多是小細胞肺癌(這類患者較不伴腫瘤的患者年齡偏大)，少數為其他類型的肺癌或神經內分泌腫瘤[6, 18-19]；約50%的患者同時存在其他抗體，如抗谷氨酸脫羧酶65(GAD65)抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗Ri抗體、SOX1(SRY-box1)抗體等[18-19]。在接受免疫治療及腫瘤治療后，90%的患者神經系統癥狀改善，但因為惡性腫瘤和神經系統并發癥的存在，該病病死率較高。

3.4抗AMPAR抗體腦炎抗AMPAR抗體作用于AMPAR的GluR1和GluR2亞基，引起突觸和突觸外AMPAR密度減小，從而導致其介導的興奮性突觸后微電流減少[20-21]。抗AMPAR抗體腦炎在2009年被首次描述，其可引起LE癥狀；文獻報道10例患者的中位年齡為60歲，其中9例為女性，7例伴肺部、乳腺或胸腺腫瘤，經免疫和抗腫瘤治療后，9例患者的癥狀改善但神經系統體征有復發傾向[20]。

3.5抗GAD抗體腦炎谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase，GAD)催化抑制性神經遞質GABA的合成。盡管GAD是一種細胞內酶，但文獻[22-23]指出，抗GAD抗體可能有直接致病作用，抗GAD抗體腦炎對免疫治療有反應。抗GAD抗體的致病機制可能與抗GAD抗體通過胞吐或凋亡使胞內抗原暴露在細胞表面有關，或與其他神經系統細胞表面抗原共存有關[24]。抗GAD抗體腦炎的臨床表現包括1型糖尿病相關癥狀、僵人綜合征(stiff-person syndrome, SPS)和小腦性共濟失調，也可見LE、癲癇和肌無力[22]，通常不伴腫瘤。SPS的特點是：觸覺、聽覺或情感等刺激可誘發肌強直和肌痙攣，易侵及軸向、腰背部和四肢近端肌肉，少見眼球運動障礙和自主神經功能障礙。

3.6抗GlyR抗體腦炎甘氨酸受體(glycine receptor, GlyR)常分布在腦干、間腦、丘腦以及脊髓中，抗GlyR抗體作用于α1亞基，損害抑制性通路，從而導致腦干和脊髓功能紊亂。抗GlyR抗體腦炎最典型的表現是伴有肌強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎(progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus, PERM)，其他表現包括SPS、腦干腦炎、LE、脫髓鞘性視神經病等[25]。PERM患者比SPS患者易發生眼球運動障礙、顱神經麻痹、腦干功能障礙及自主神經失調，少數患者伴發腫瘤(胸腺瘤和淋巴瘤)[6]。

3.7抗DPPX抗體腦炎二肽基肽酶樣蛋白-6(dipeptidyl-peptidase-like protein-6, DPPX)是一種與Kv4.2通道相關的細胞表面輔助蛋白，可以增強Kv4.2通道的功能。抗DPPX抗體可引起中樞神經系統過度興奮(包括躁動、肌陣攣、震顫、癲癇和多器官(包括胃腸道、膀胱、心臟等)自主神經功能失調[26-27]。腹瀉作為抗DPPX抗體腦炎的前驅癥狀較常見，其可能與DPPX在肌間神經叢的表達有關[27]。抗DPPX抗體腦炎對免疫治療有反應，但患者癥狀較嚴重，住院時間長，且在免疫治療減量的過程中容易復發[27]。

3.8抗mGluR5和抗mGluR1抗體mGluR共有3個亞組：組1(mGluR1和mGluR5)、組2(mGluR2和mGluR3)、組3(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。它們均通過活化胞內信號轉導通路來調節神經元活性。其中，mGluR5抗原高表達于海馬和杏仁核，參與行為學習和記憶過程[28]，抗mGluR5抗體可以特異性地引起Ophelia綜合征[29]。該綜合征與霍奇金淋巴瘤相關，可見于各個年齡段，包括青少年和兒童，表現為邊緣葉受損癥狀，如短時記憶損害、抑郁、焦慮、幻覺、行為異常等。因其與霍奇金淋巴瘤的相關性較高，抗mGluR5抗體腦炎既往曾被歸類于副腫瘤性腦炎，但免疫治療有效，且可在腫瘤治療之前改善，因此目前將其歸于NSAS。此外，與mGluR5抗原處于同一個亞組的mGluR1高表達于小腦[29]，可引起小腦共濟失調癥狀。

3.9抗多巴胺受體2(dopamine-2 receptor, D2R)抗體D2R抗體可以引起基底節腦炎。文獻[30]報道抗D2R抗體腦炎發生于0.4~15歲的兒童，臨床表現為以帕金森綜合征、肌張力障礙和舞蹈病為特征的運動障礙，情緒異常、注意力缺陷等精神癥狀，以及睡眠障礙、緘默癥、意識水平減低等；50%的患者頭顱MRI顯示病灶在基底節。另外，在Sydenham’s舞蹈病和Tourette’s綜合征患者中，也可以發現抗D2R IgG抗體升高[30-31]。

3.10抗GABAAR抗體Petit-Pedrol 等[32]報道了6例抗GABAAR抗體腦炎患者(3~63歲，中位年齡22歲，其中5例為男性)，以難治性癲癇持續狀態或部分癲癇持續狀態為特征，部分患者有情緒或認知的前驅改變；頭顱MRI顯示廣泛的皮質-皮質下信號異常。GABAAR抗體作用于GABAAR的α1、β3或γ2亞基[32-33]，除癲癇外還可引起記憶損害、幻覺和焦慮[33]。

4總結和展望

對于急性或亞急性起病的AE患者，如腦脊液、MRI或神經病理顯示有中樞神經系統炎性反應的證據，并排除感染、外傷、中毒、代謝、腫瘤、脫髓鞘及既往中樞神經系統(CNS)疾病等因素，即應考慮NSAS的可能；在此基礎上，如果還有其他免疫相關病史或前驅感染癥狀，則NSAS的可能性更大[34]。對AE患者應當及早進行副腫瘤抗體的檢測，以排除副腫瘤性腦炎，同時檢測NSAbs以明確診斷。在等待檢測結果的過程中，甚至抗體檢測結果(目前可檢測的已知的抗體)陰性時，也可以進行免疫治療。NSAS的確診應綜合考慮臨床表現、抗體檢測結果和對免疫治療的反應[34]。另外，血清抗體檢測有一定的非特異性，可以同時檢測CSF抗體來提高診斷的特異性。早期的免疫治療可以有效改善AE預后，但需要臨床醫師對此類疾病提高警惕并進一步制定規范有效的治療策略。目前仍有多種AE的病因未知，一些抗體的致病性也有待明確，需要進行更多的臨床和基礎研究。

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中圖分類號R742

文獻標識碼A

通訊作者毛悅時，E-mail: mao.yueshi@zs-hospital.sh.cn