七氟醚在臨床麻醉中應(yīng)用的最新進展

·綜述·

七氟醚在臨床麻醉中應(yīng)用的最新進展

趙明曄蘇子敏葛圣金

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科， 上海200032)

Recent Progress in Application of Sevoflurane for Clinical AnesthesiaZHAOMingyeSUZiminGEShengjin

DepartmentofAnesthesiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

七氟醚(sevoflurane)又稱為七氟異丙甲醚或七氟烷，為無色透明、無刺激性的揮發(fā)性液體，由Regan于1968年合成。七氟醚在室溫下理化性質(zhì)穩(wěn)定，能夠迅速、平穩(wěn)、可預(yù)見性地進行麻醉誘導(dǎo)、維持和蘇醒，有一定肌肉松馳作用，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。此外，七氟醚相關(guān)的術(shù)后認知功能障礙和器官保護作用近年來得到廣泛關(guān)注，現(xiàn)就其近幾年的研究進展作一綜述。

1七氟醚對循環(huán)系統(tǒng)的影響

1.1麻醉誘導(dǎo)和維持臨床上七氟醚廣泛用于嬰幼兒麻醉誘導(dǎo)。有研究[1]指出呼氣末用4%或5%濃度的七氟醚誘導(dǎo)能較好地預(yù)防交感神經(jīng)系統(tǒng)超活化和維持自主神經(jīng)系統(tǒng)平衡。七氟醚血/氣分配系數(shù)較低，僅為0.65(0.62~0.69)。七氟醚麻醉深度可控性強，通過降低循環(huán)血管阻力使動脈血壓發(fā)生劑量依賴性下降，而對心率影響不顯著，患者術(shù)中血流動力學(xué)較為穩(wěn)定。

1.2七氟醚和QT間期七氟醚通過抑制心肌鉀離子通道明顯延長按心率校正的QT間期(QTc間期)，近19 ms，但對心室跨壁復(fù)極離散度無明顯影響[2]，推測七氟醚不增加室性心律失常發(fā)生風險，但用于先天性長QT綜合征患者時需謹慎。

1.3七氟醚和心肌保護近年來，七氟醚的研究熱點之一是其對心肌的保護作用。體內(nèi)和體外實驗發(fā)現(xiàn)，七氟醚預(yù)處理[3]和后處理[4]對缺血再灌注損傷心肌都有保護作用，可以改善心肌功能，下調(diào)心肌標志物水平，縮小心肌梗死范圍。七氟醚后處理可以改善心肌收縮能力，減少心肌再灌注損傷相關(guān)心律失常的發(fā)生[5]，推測七氟醚后處理較預(yù)處理在臨床上更有優(yōu)勢，但需要嚴謹?shù)碾S機對照試驗進行驗證。七氟醚的心肌保護機制尚不明確，可能包括：緩解再灌注后的線粒體損傷和氧化應(yīng)激，從而緩解心肌細胞過度地自噬激活[4]；調(diào)節(jié)三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀離子通道，從而促進心肌缺血前蛋白激酶C-ε(PKC-ε)磷酸化和下調(diào)再灌注時的凋亡相關(guān)蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase-8)表達[3]；抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)并激活內(nèi)皮型一氧化氮(eNOS)/NO通路,從而抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能損傷[6]等。目前七氟醚對心肌確切的保護機制尚不清楚，需要進一步研究。

有學(xué)者曾提出,吸入性麻醉藥可以作為缺血再灌注損傷的一種治療手段,而非僅作為麻醉用藥[7]。van der Baan等[8]將七氟醚作為局部抗感染藥物進行研究發(fā)現(xiàn)，心肌再灌注時局部用藥組白介素-6(IL-6)和IL-8的水平較全身用藥組下降更明顯，但七氟醚對與心肌損傷程度密切相關(guān)的心肌肌鈣蛋白水平未產(chǎn)生影響；心肌內(nèi)局部用藥和全身吸入用藥對心肌作用的差異還需進行大樣本隨機對照試驗。七氟醚能否作為獨立于麻醉之外的心肌保護藥物還有待大量臨床試驗證實。

2七氟醚對神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.1七氟醚和神經(jīng)保護多種手術(shù)，如頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和冠狀動脈旁路移植術(shù)等，存在潛在的腦缺血可能，因此麻醉時應(yīng)選擇有腦保護作用的藥物。研究[9]表明，七氟醚能夠劑量依賴性地降低腦損傷標志物神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100蛋白的水平，還能緩解缺血再灌注腦組織的炎性反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化并能縮小梗死灶面積[10]。不過，目前尚無明確的臨床試驗證實七氟醚較其他吸入性麻醉藥在神經(jīng)保護方面有優(yōu)勢。

七氟醚對神經(jīng)的保護作用可能和減少細胞外興奮性毒性物質(zhì)如谷氨酸鹽有關(guān)[11]；還有研究[10]認為七氟醚的神經(jīng)保護作用與其對炎性反應(yīng)的抑制有關(guān)，但七氟醚的這種免疫調(diào)節(jié)機制尚不清楚；其他可能原因包括抑制神經(jīng)元凋亡[12]、激活內(nèi)源性存活通路和促進神經(jīng)元再生[13]等。

2.2七氟醚和術(shù)后認知功能障礙(POCD)POCD是一種常見的術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為記憶、抽象思維和定向能力障礙，同時伴有社會活動能力的減退。麻醉和手術(shù)是POCD發(fā)生的重要危險因素[14]。POCD的發(fā)生與心臟外科手術(shù)關(guān)系密切，特別是行體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者術(shù)后POCD的發(fā)生率為50%~80%[9]。而七氟醚因其心肌保護作用廣泛用于心臟手術(shù)的麻醉維持，故七氟醚和POCD間的關(guān)系值得重視。研究[15]發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)中，七氟醚組較丙泊酚組有更好的短期(<7 d)術(shù)后認知結(jié)局。但Xu等[16]認為，除了年齡、主動脈阻斷時間外，七氟醚也是POCD發(fā)生的獨立危險因素之一。其發(fā)現(xiàn)低濃度七氟醚麻醉伴隨有較高的術(shù)后POCD發(fā)生風險；反之，較高濃度七氟醚麻醉可能產(chǎn)生潛在的保護作用，但相關(guān)結(jié)論需要進一步的隨機對照試驗來驗證。非心臟手術(shù)中，Shoair等[17]認為，七氟醚麻醉、APOE4基因型、術(shù)前應(yīng)用1種或多種抗膽堿能或鎮(zhèn)靜催眠藥物均與術(shù)后POCD的發(fā)生相關(guān)。

2.2.1神經(jīng)炎性反應(yīng)和凋亡神經(jīng)炎性反應(yīng)在認知損傷發(fā)生中起重要作用。七氟醚吸入后，海馬區(qū)促炎細胞因子(IL-6、TNF-α等)水平增高，進而激活小膠質(zhì)細胞，小膠質(zhì)細胞進一步釋放促炎細胞因子，發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎性反應(yīng)，最終引起認知功能改變[18]。有報道指出，七氟醚可導(dǎo)致神經(jīng)元變性凋亡[19]，也可以使大鼠海馬區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標志物C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)和caspase-12表達上調(diào)[20]，提示七氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)元變性凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。不過，七氟醚誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機制尚不明確，可能與七氟醚導(dǎo)致的神經(jīng)元內(nèi)鈣離子水平紊亂和氧化應(yīng)激有關(guān)。

2.2.2神經(jīng)突觸和遞質(zhì)中樞膽堿能系統(tǒng)在學(xué)習、記憶等認知功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。Peng等[21]發(fā)現(xiàn)，七氟醚可以抑制毒蕈堿樣乙酰膽堿受體1(M1受體) mRNA表達，且M1受體表達減少程度與大鼠認知損傷程度一致。此外，七氟醚相關(guān)認知損傷可能與其抑制海馬突觸的長時程增強(long-term potentiation, LTP)從而能影響突觸的可塑性相關(guān)[22]。

2.2.3血腦屏障Hu等[23]發(fā)現(xiàn)，呼氣末持續(xù)2 h吸入1.5最低肺泡有效濃度(MAC)七氟醚可使海馬區(qū)基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9表達增加，下調(diào)緊密連接蛋白occludin，加重大鼠術(shù)后認知損傷和海馬血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的破壞，提示吸入性麻醉氣體引起的認知障礙可能與BBB通透性破壞有關(guān)。但也有研究[24]指出，七氟醚預(yù)處理通過抑制細胞黏附分子和MMPs表達起到BBB保護作用；在Hu等[23]的實驗中，盡管occludin發(fā)生下調(diào)，但另一個BBB重要組成蛋白claudin-5表達未改變[23]，所以BBB破壞假說還有待進一步驗證。

2.2.4阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)Van der Jeugd等[25]研究指出，tau蛋白過度磷酸化和總tau蛋白濃度增高與記憶認知功能損傷有關(guān)。Le Freche等[26]發(fā)現(xiàn)，七氟醚可通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶/糖原合成酶激酶3(AKT/GSK3)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使tau蛋白磷酸化水平增高，且反復(fù)長期(每個月1 h，持續(xù)5個月)維持后，tau蛋白呈現(xiàn)持續(xù)性過度磷酸化，而過度磷酸化的tau蛋白是AD神經(jīng)元內(nèi)雙螺旋微絲的主要組成成分，提示吸入麻醉藥所致的術(shù)后認知改變與AD發(fā)病通路可能具有共性，這可能為臨床預(yù)防和治療POCD提供新的方向。

3七氟醚對其他臟器的影響

七氟醚無色透明、無刺激性，易被患兒接受，很少導(dǎo)致喉痙攣，且對氣道平滑肌有松弛作用。有研究[27]指出，七氟醚可以明顯減輕循環(huán)中性粒細胞脫顆粒反應(yīng)，降低TNF-α、IL-β等炎性因子水平。Sun等[28]指出，七氟醚主要通過對Toll樣受體4(Toll like receptor 4, TLR4)/NF-κB通路的抑制緩解急性炎性肺損傷。肺功能障礙是肺缺血再灌注損傷的主要并發(fā)癥和致死原因。有研究[29]顯示，七氟醚預(yù)處理可上調(diào)緊密連接蛋白occludin和閉合小環(huán)蛋白1(ZO-1)表達，從而改善肺泡-毛細血管膜通透性，這可能與七氟醚抑制蛋白激酶C-α(PKC-α)轉(zhuǎn)位激活有關(guān)。但七氟醚是如何通過PKC-α調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達的，尚需進一步研究，且緊密連接和PKC-α轉(zhuǎn)位激活之間的因果關(guān)系仍有待驗證。

七氟醚在體內(nèi)的代謝率約為3%，雖然長時間使用七氟醚鎮(zhèn)靜的重癥監(jiān)護患者的無機氟化物水平明顯高于丙泊酚鎮(zhèn)靜患者，但七氟醚對肝腎功能不產(chǎn)生明顯不利影響[30]。七氟醚對發(fā)生缺血再灌注的肝臟有保護作用，可能與七氟醚下調(diào)miR-1、miR-133和miR-205水平，增強AKT/GSK-3β通路活化狀態(tài)，從而促進肝細胞增殖因子細胞周期蛋白D1(cyclin D1)表達有關(guān)[31]。

Liu等[32]研究了七氟醚對腸缺血再灌注損傷(intestinal ischemia-reperfusion injury, IRI)的影響，結(jié)果顯示，呼氣末用0.5%濃度的七氟醚預(yù)處理的保護作用最優(yōu)，該保護作用可能與七氟醚上調(diào)抗凋亡基因bcl-2表達和抑制caspase-3活化有關(guān)，也有可能是與七氟醚預(yù)處理緩解了IRI相關(guān)的低血壓從而改善了腸血流及其氧合作用有關(guān)。

4小結(jié)

七氟醚理化性質(zhì)穩(wěn)定，血/氣分配系數(shù)低，麻醉深度可控性強，能實現(xiàn)快速誘導(dǎo)和蘇醒，用其進行麻醉維持對呼吸、循環(huán)影響小，且具有潛在器官保護作用，臨床中已廣泛應(yīng)用。目前關(guān)于七氟醚對器官的保護作用仍有爭議，應(yīng)把握七氟醚預(yù)/后處理時機，爭取最大限度利用這一優(yōu)勢以改善患者預(yù)后。同時，七氟醚相關(guān)的QT間期延長、術(shù)后認知損傷等不良事件值得重視，明確其發(fā)生機制選擇恰當?shù)母深A(yù)措施，這是今后臨床和基礎(chǔ)研究的主要任務(wù)。

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中圖分類號R971.2

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通信作者葛圣金E-mail：geshengjin@fudan.edu.cn