S100A9蛋白研究進展

段 睿，孫向東，劉文第

(河南中醫學院中醫藥免疫學實驗室，河南 鄭州450046)

S100A9 是一種鈣結合蛋白，主要限制性地表達于單核－巨噬細胞系、中性粒細胞以及特定病理狀態下的角質化細胞中［1］。S100A9 高選擇性結合Ca2+、Zn2+，以及花生四烯酸、角蛋白中間絲、晚期糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、Toll 樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)等，具有細胞內、外調節活性，參與炎癥反應和腫瘤發展過程［2］。S100A9 與感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤等多種疾病相關，以S100A9 蛋白為治療靶點的研究也成為熱點。

1 S100A9 蛋白基本信息

1.1 發現與命名 1965年，Morre 從牛的大腦組織中首次分離出一種神經系統特異性蛋白混合物，因為該類蛋白能夠100%溶解在飽和硫酸銨中性溶液中，故稱之為S100 蛋白［3］。目前S100 家族有20 多個成員，S100A9 是其中較為重要的一個。1987年，Haimoto 從髓樣細胞中純化獲得S100A9，并顯示出抑制酪蛋白激酶的活性［4］。同年，Odink 在類風濕性關節炎患者的浸潤性巨噬細胞中發現S100A9，并命名為骨髓相關蛋白－14(myeloid related protein-14，MRP-14)［5］。Goebeler 稱其為遷移抑制因子相關蛋白－14，由于MRP-14 能改變角蛋白中間絲的位置以應答鈣刺激［6］。1991年，Edgeworth 等［7］證實，豐富的S100A9 存在于中性粒細胞和單核細胞中，并且緊隨其后的是第1 次大規模的純化蛋白質結構測定。根據S100 家族成員編碼基因在染色體上的順序，Herzman 等將之命名為S100A9，2006年，S100A9 命名指南出版［8］。

1.2 結構 S100A9 是一種鈣結合蛋白，在蛋白數據庫中可查詢其結構，由114 個氨基酸殘基構成。每個S100A9 單體都包含一個低親和力氨基端鈣結合位點和高親和力羧基端鈣結合位點。低親和力鈣結合位點EF-1 手型結構由14 個氨基酸殘基組成:1－螺旋(E)、1－環、2－螺旋(F);高親和力鈣結合位點由12 個氨基酸殘基組成:3－螺旋(E)、2－環和4－螺旋(F)，即EF-2 手型結構。螺旋2 和3 由鉸鏈區連接。在鈣結合位點之上有一個構象變化通過螺旋3 旋轉，這樣，暴露的疏水裂可能作為一個與大分子相互作用的錨定點［9］。羧基端殘基103 ～105 是花生四烯酸的結合區。鋅結合位點是位于羧基端區域鄰近的一系列組氨酸殘基，但是Zn2+－S100A9 的結構至今尚未確定。還有一種相對分子質量12 700 的S100A9 的截斷形式，丟失了殘基1 ～4，但生物功能尚不清楚［10］。

S100A9 可以形成同源二聚體，并可以與S100A8結合形成異源二聚體，目前已經清楚S100A9 同源二聚體、S100A8/A9 異源二聚體和異源四聚體的三維結構［11］。自然狀態的蛋白質結構是依賴其所在的環境，二聚體的形成期具有鈣依賴性，鋅也引發四聚體的形成。S100A8/A9 異二聚體存在于大多數生物相互作用中，在異二聚體中，S100A9 的羧基端和S100A8 的氨基端以反相平行的形式結合，S100A8/A9 異二聚體的形成使鉸鏈區3－螺旋和2－鈣粘環結構改變，鈣黏環疏水表面暴露，結合各種靶蛋白，能夠傳遞Ca2+信號以及調節胞質中的Ca2+濃度，在機體中發揮著重要的生物學作用［4］。

1.3 定位與表達 S100A9 與S100A8 染色體均定位于1 號染色體的1q21 區帶［8］，該區的表皮分化復合物參與上皮細胞的最終分化，該區穩定性差，易發生染色體的缺失、易位、重疊等改變，與腫瘤的發生關系密切［12］。

S100A9 實際定位的不同取決于細胞類型和疾病狀態。S100A9 蛋白主要定位表達于中性粒細胞和單核細胞的胞質中，分別占胞內蛋白的45%和1%，在細胞特定的分化階段以及細胞內鈣離子濃度增高時，S100A9 也能在細胞膜表面表達［1］。在正常人類的胃腸生理中，S100A9 位于胰腺細胞的細胞質和質膜［13］，而在食管黏膜組織中S100A9 位于細胞核［14］。S100A9 分布在正常人口腔黏膜、舌、食管、宮頸等組織的上皮細胞，也表達于鼻息肉、內翻型乳頭狀瘤、銀屑病、濕疹、肺癌等多種組織［15］。表達S100A8/A9 的巨噬細胞富集于許多惡性腫瘤的炎癥部位，包括胰腺腺癌、胃腺癌、小細胞肺癌、胰腺囊腺瘤、肺腺癌、乳腺腺癌、B 細胞淋巴瘤、食管鱗癌、肺鱗癌［16］。

2 S100A9 的生物學作用

2.1 介導炎癥反應 中性粒細胞的呼吸爆發功能在宿主防御及炎癥反應中起著重要的作用。花生四烯酸是一種多元不飽和ω-6 脂肪酸，是細胞信號的第二信使。S100A9 在中性粒細胞細胞質和細胞膜還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶復合物之間運輸花生四烯酸，作為炎癥信號級聯的一部分。S100A9 將花生四烯酸轉移到NADPH 復合物gp91phox，而S100A8 結合NADPH 氧化酶復合物的p67phox 和rac-2，引起炎癥細胞重要的氧化爆發［17］。因此，S100A8/A9 異源二聚體有可能對NADPH 復合物有多重效應。S100A9 羧基端殘基103 ～105 在同源二聚體或S100A8 異源二聚體均促進了花生四烯酸運輸。S100A8/A9 二聚體中的S100A9 蘇氨酸－113 磷酸化增強NADPH 氧化酶的活化，而鋅阻礙花生四烯酸與S100A8/A9 結合［18］。中性粒細胞S100A9 基因敲除小鼠NADPH 氧化爆發降低［17］。在HaCaT 角質細胞的研究中，S100A9 過表達表現出NADPH 氧化酶增強，核因子活化B 細胞κ 輕鏈增強子(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)活動［19］。

S100A8/A9 結合RAGE 和TLR4，啟動信號轉導，通過NF-κB 通路促進S100A9 轉錄增加，在細胞膜附近介導炎癥級聯反應。現有證據表明在體外和許多細胞類型中，髓系細胞分泌的S100A8/A9 與RAGE 的羧酸鹽聚糖或RAGE 自身結合。S100A8/A9-RAGE 復合物可以激活多條信號通路，包括促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、結腸腫瘤細胞NF-κB、二甲基苯蒽/佛波酯引起的小鼠皮膚癌［20］。S100A9 亞基可能是S100A8/A9 異源二聚體與RAGE 或TLR4-MD2 相互作用重要的結構，S100A8可能起調控作用［21］。另外，細胞外S100A8/A9 增強細胞膜上脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)信號，導致LPS 誘導的小鼠死亡率增加［22］。S100A9 與多糖的相互作用促進S100A9 在炎癥部位的富集。

S100A8 和S100A9 均具有亞硝基化的能力，亞硝基化通常會導致炎癥活動減少。S100A9 的亞硝基化依賴鈣。胞質NADPH 氧化酶成分的遷移，例如p47phox 和p67phox 到質膜和后續超氧化物的產生，都由S100A8/A9 復合物S100A8 亞組亞硝基化合物殘留控制，一旦在質膜外，非鈣依賴形式S100A8 亞硝基化作用產物起一氧化氮穿梭作用［17］。S100A9 的S-谷胱甘肽化降低其與S100A8 形成異二聚體和與纖維連接蛋白結合的能力，但S100A9 與花生四烯酸結合的能力是相同的。S100A9 的S-谷胱甘肽化可能因此作為限制細胞外基質的炎癥反應的一種機制［23］。蛋氨酸63 和83 的氧化消除S100A9 對外周血中性粒細胞的化學排斥作用［24］。因此，S100A8/A9 的亞硝基化、谷胱甘肽化、氧化，起翻譯后調控免疫反應的量和程度的作用。

2.2 調節髓系細胞成熟 在炎癥反應中，單核細胞分化為成熟的巨噬細胞，首先表達S100A8 和S100A9，之后，炎癥部位的巨噬細胞將失去S100A8 表達［25］。S100A9 上調與早幼粒細胞分化為中幼粒細胞/粒細胞相關，并與已表達CD15 的嗜中性細胞CD11b 的表達相關。S100A9 在單核細胞表達CD15 之前上調。在單核細胞和巨噬細胞，S100A9 的生成與CD11b 在細胞表面的表達相關。Kruppel 相關鋅指結構蛋白和轉錄中介因子1-β 可能參與調節S100A9 基因表達和促進分化［26］。S100A9 還與集落刺激因子－1 刺激中性粒細胞向巨噬細胞轉分化有關［27］。

S100A9 在髓系細胞成熟中的作用并不完全清楚，但有趣的是，早期髓系細胞即髓源性抑制細胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)可能被S100A9 誘導并能抑制腫瘤細胞的免疫反應。S100A9 和MDSCs之間的關系已被深入研究。人類MDSCs 是早期髓系細胞的異質群體，表現出多種細胞表面標志物包括:CD11b、HLADRlow/－、CD33、CD15、CD14 和IL4Rα，鼠類MDSCs 表達CD11b 和Gr1［28］。MDSCs 也以其通過釋放活性氧、細胞因子和精氨酸酶抑制T 細胞功能和腫瘤細胞的免疫反應的能力為特征。無S100A9 小鼠淋巴瘤腫瘤迅速增長低于野生型小鼠，這些結果依賴MDSCs 富集減少。過表達S100A9 增加MDSCs 富集并抑制樹突狀細胞的分化［29］。在生化水平，有可能MDSCs 上的S100A8/A9 結合到內皮表面的羧酸鹽聚糖或腫瘤細胞上的 RAGE 促進 MDSCs 遷移。S100A8/A9 也表達于腫瘤細胞，并可能提供一個富集額外MDSC 進入腫瘤微環境的機制，通過與MDSCs 上的RAGE 結合并促進NF-κB 炎性通路信號轉導［30］。

2.3 調節細胞遷移 細胞骨架和其結合蛋白是細胞遷移的物質基礎，鈣依賴四聚物S100A8/A9 的形成對胞質骨架微管的形成至關重要，并且已在體外被測量。微管聚合時，S100A8 與微管蛋白相互作用，同時S100A9 作為調節亞基［21］。在上皮細胞，鈣作為第二信使并結合到S100A8 和S100A9，誘發他們向角蛋白中間絲的易位，被認為調解細胞遷移［5］。S100A9 在蘇氨酸－113 的磷酸化作用通過蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)調節S100A9 遷移到人類中性粒細胞的細胞膜，這種磷酸化活動可能控制細胞骨架重組，對髓系細胞遷移很重要［31］。在單核細胞中，S100A9 以鈣依賴的方式集中在Ⅲ型中間絲波形蛋白。在單核細胞培養系統S100A9 集中在細胞質，鈣含量的增加促進S100A9 向細胞膜易位，很可能是通過PKC 依賴機制［32］。在細胞外空間，S100A8/A9 與花生四烯酸以鈣依賴的方式結合，而且與內皮細胞(CD36)的主要脂肪酸運輸者交互作用，促進脂肪酸攝取和硫酸肝素蛋白聚糖，經由S100A9 亞基，從而促進髓系細胞遷移［33］。MMP-2 和MMP-9 需要鋅來阻斷S100A9，從而限制其在炎癥通路的活動。S100A8/A9 本身能夠通過隔離鋅來阻止MMPs 降解細胞外基質，從而形成負反饋環［34］。在二價離子存在時，通過與細胞骨架和細胞外基質因素的相互作用，S100A8/A9 能調節細胞遷移，促進炎癥，并創造負責生物活動終止的分子環境。

3 S100A9 與疾病的關系

3.1 感染性疾病 S100A9 與多種感染性疾病密切相關。在小鼠尿路感染模型中，膀胱和腎組織中S100A8/A9 大幅增加，但研究［35］證實S100A8/A9 不參與宿主防御。小鼠結腸上皮細胞S100A9 表達升高可能在結腸炎的發展中起著重要的作用，S100A9 介導IL-6/STAT3 信號級聯反應［36］。S100A8/A9 在肺炎克雷伯氏菌引起的膿毒癥中具有抗菌活性，但在急性暴發性敗血癥模型中卻導致器官損傷和死亡［37］。在小鼠S100A9 基因敲除胰腺炎模型中發現，S100A9 能直接減少胰腺組織白細胞浸潤，并通過自身鈣調特性調節細胞間信號傳導，顯著減輕胰腺炎［38］。

3.2 腫瘤 S100A9 在許多腫瘤中表達上調，包括乳腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、結直腸癌、宮頸癌、鼻咽癌、膀胱癌、前列腺癌等［2］。例如，在非小細胞肺腺癌中，S100A9 與不良預后相關，腫瘤細胞內過表達S100A9 的早期肺癌患者表現出一個十分糟糕的總體5 a 存活率［39］。在胰腺腺癌中，S100A9 與CD14 共表達于單核細胞和巨噬細胞的間質，S100A9 可能與轉化生長因子－β 信號通路相互作用影響細胞生長和遷移［40］。在肝細胞癌中，NF-κB 結合到S100A9 啟動子并激活轉錄，S100A9 繼續激活活性氧相關信號通路，保護肝癌細胞不受細胞凋亡死亡［41］。S100A9 在結直腸癌中表達上調，并參與結直腸腫瘤的入侵表型和發展，S100A8 和S100A9 蛋白有助于大腸癌細胞的存活和遷移，其中一個分子機制是通過Wnt/β-catenin 信號通路［42］。S100A8/A9 過表達與乳腺浸潤性導管癌不良病理特征有關，也有研究表明S100A9 可能在較高濃度抑制腫瘤生長而在較低濃度促進腫瘤生長，還需要做更多的研究來區分劑量效應和模型的差異［43］。

3.3 免疫性疾病 S100A9 是哮喘病理生理過程中的重要介質，可通過促進氣道炎癥、誘導細胞增殖、招募炎癥細胞、促進膠原合成等機制參與哮喘發病［44］。類風濕性關節炎患者血清和關節腔液S100A8/A9 水平顯著高于骨性關節炎或其他炎癥性關節炎患者，并且血清S100A8/A9 水平與臨床和實驗室指標顯著相關［45］。S100A8/A9 在銀屑病、牛皮癬、異位性皮炎等皮膚病上皮細胞中的表達均上調［46］。S100A9 還與系統性紅斑狼瘡、大細胞性動脈炎、多發性硬化等多種免疫性炎癥密切相關［47］。

3.4 其他疾病 伴有冠狀動脈疾病的2 型糖尿病患者血清S100A8/A9 水平升高，并且與冠狀動脈疾病的嚴重程度以及無明顯臨床表現的頸動脈內膜中層厚度正相關［48］。另有報道S100A8 和S100A9 血清水平已被確定為健康人心血管事件的獨立危險因子［49］。S100A9 在神經炎斑塊和反應性神經膠質細胞含量增加，并參與阿爾茨海默病神經炎癥發病過程［50］。

4 S100A9 與治療靶點

目前，在炎性疾病或惡性腫瘤等的位點阻止S100A9 和(或)其活動的多種治療策略正在開發。吡美莫司是一種鈣調磷酸酶抑制劑，已成功地用于治療和預防異位性皮炎，近期研究顯示，這種藥物誘導S100A8/A9 及其他基因表達上調，對正常皮膚的屏障功能是必不可少的［46］。喹啉－ 3－ 甲酰胺可以與S100A9 同源二聚體結合，并限制鋅和鈣依賴的S100A9 與RAGE、TLR4-MD2 和花生四烯酸的相互作用，這些化合物已用于轉移性前列腺癌放療后患者二期試驗［51］。在心血管系統中，S100A9 可能通過改變磷脂結合鈣的能力促進營養不良性鈣化，阻斷S100A8/A9 可能成為通過下調炎癥通路治療動脈粥樣硬化的療法［52］。S100A9 基因表達在阿爾茨海默病神經病理學和記憶損害中起著重要的作用，這表明該基因的敲除有很大的治療潛力［50］。

5 展望

國內對S100A9 蛋白的研究尚處于起步階段，該蛋白在發病機制、疾病診斷和治療靶點等研究中的價值亟待開發，隨著研究的進一步深入，S100A9 在感染性疾病、免疫性疾病、腫瘤等諸多疾病中的潛在應用價值也會逐漸被發掘。

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