人參皂苷治療白血病實驗研究進展

陳穎瑩林圣云

人參皂苷治療白血病實驗研究進展

陳穎瑩1林圣云2

人參；人參皂苷；白血病；治療；綜述

白血病是血液系統疾病中最常見的腫瘤，惡性程度高，進展快，預后差。目前治療上主要采用化療及造血干細胞移植。急性白血病化療時藥物殺傷無選擇性，在殺傷白血病細胞的同時也殺傷人體正常細胞，尤其對增殖旺盛的細胞如骨髓細胞、黏膜細胞均有殺傷作用，患者常不能耐受如骨髓抑制、消化道反應等化療毒副作用而終止治療。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）仍是目前根治急性白血病（除急性早幼粒細胞白血病外）的首選方法，其中移植后造血及免疫重建是移植成功的關鍵之一。大量臨床和實驗研究發現，中藥在白血病化療和造血干細胞移植中具有增效減毒的作用。其中人參有效成分人參皂苷在防止化療引起的毒副作用和提高造血干細胞移植成功率等方面療效顯著，近年來報道較多。本文就近年來該方面的研究進展作一綜述。

1 人參皂苷分類

人參屬五加科草本植物，被稱作“百藥之王”，臨床應用已有2千多年的歷史。人參皂苷是人參的主要有效成分之一。迄今為止，人們已經從人參植物中分離出40多種人參皂苷單體，可分為三類：一為人參皂苷二醇型，包括人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rh2等；二為人參皂苷三醇型，包括人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1等；三為齊墩果酸型，包括人參皂苷Ro、Rh3、Ri等[1]。

2 治療白血病作用

2.1 抗白血病細胞作用 Liu等[2]研究表明，人參皂苷可以通過線粒體途徑誘導人早幼粒白血病細胞（HL-60細胞）凋亡。Yi等[3]等通過實驗發現人參皂苷可使人急性非淋巴細胞白血病細胞向成熟方向分化而減少白血病細胞數。Liu等[4]研究發現Rg1可以上調細胞衰老相關基因p16和p21，使細胞阻滯在G2/M期[5]，進而誘導人慢性粒白血病細胞（K562細胞）衰老。另外，柯大智等[6]實驗表明Rb1可通過抑制JAK-STAT信號轉導通路，抑制白血病細胞的增殖而發揮抗白血病作用。

2.2 減輕化療毒副作用

2.2.1 改善骨髓抑制 馮翠屏等[7]采用環磷酰胺（CTX）建立小鼠骨髓抑制模型，發現人參皂苷Rh2能不同程度提高CTX所致小鼠骨髓抑制的增生級別和骨髓有核細胞計數，提示Rh2對骨髓抑制有一定的保護作用。Xu等[8]實驗發現CTX能顯著增加小鼠骨髓鈣敏感受體（CaSR）mRNA的表達，使骨髓和外周血的Lin（-）Sca-1（+）c-kit（+）細胞和CD3（+）明顯減少，導致骨髓抑制，而人參皂苷Rg1可降低CaSR mRNA的表達，提高骨髓及外周血造血干細胞數量，進一步說明Rg1能改善CTX誘導的骨髓抑制，促進造血干細胞的增殖，從而改善血象。Ragha-vendran等[9]研究發現5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作用后IL-3和GM-CSF水平明顯降低，提示骨髓抑制顯著，而Rg1治療后外周血白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞和血小板計數明顯提高，CFU-GM、IL-3和GMCSF的數量也明顯增加，說明Rg1在一定程度上能促進造血，改善骨髓抑制，其機制可能與誘導c-kit、SCF、IL-1 mRNA的表達有關。

2.2.2 減輕黏膜損傷 Watanabe等[10]研究報道人參皂苷Rb1可以顯著減少5-FU誘導的口腔黏膜病變，其不但能增加5-FU誘導產生的的MPO活性，減少炎性細胞浸潤，還能促進細胞再上皮化。吳皓等[11]研究發現CTX可引起腸道固有層中CD4+T淋巴細胞顯著降低，而人參皂苷Rg3可在化療時通過增加腸道集合淋巴結（PP結）的總面積，提高腸道固有層中淋巴細胞（LPL）中的CD4+T淋巴細胞百分比，從而改善CTX作用造成的局部腸道黏膜免疫功能的嚴重抑制狀態。

2.2.3 降低心臟毒性 Wang等[12]研究發現單用阿霉素的小鼠，其血清中的心肌酶譜肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平顯著升高，心電圖出現寬大的QRS波群，而Rh2與阿素聯合應用，其CK、LDH、AST較單用阿霉素組低（P＜0.01），心電圖未見異常，提示Rh2能減輕阿霉素引起的心臟損傷。孔宏亮等[13]通過實驗發現Rb1作用后，與對照組比較，血漿－B型腦鈉肽（BNP）水平和心肌肌鈣蛋白I（cTn I）水平均顯著降低（P＜0.01），左室射血分數（LVEF）顯著改善（P＜0.05），心肌細胞凋亡率顯著下降（P＜0.05），提示Rb1可改善阿霉素所致的心力衰竭，此效應可能與減輕心肌細胞凋亡有關。

2.3 增加化療藥物敏感性 Zhang等[14]發現阿霉素通過 MAPK/NF－κB通路介導多藥耐藥蛋白 1（ABCB1）的過表達導致耐藥，而Rh2可以下調MCF－7/Adr細胞的ABCB1表達，從而增強阿霉素殺死腫瘤細胞的作用。而Kim等[15]研究結果表明，Rg3通過與多柔吡星、長春新堿、足葉乙苷（VP－16）等競爭結合位于細胞膜上的P－糖蛋白（P－glycoprotein，P－gp）逆轉耐藥，同時表明這與控制多藥耐藥1基因的表達及P－gp數量無關。Kitagawa等[16]人發現人參皂苷代謝產物可以抑制P－gp ATP酶的活性，進而抑制P－gp的外排功能，而發揮逆轉耐藥的作用。另外，Kim等[17]發現Rg3在調節H160細胞耐阿霉素和耐長春新堿的表達上與維拉帕米（VP）效果相當。此外，實驗還發現Rg3與維拉帕米（VP）聯用逆轉耐耐阿霉素和耐長春新堿效果更好，提示Rg3能提高多重耐藥白血病細胞對化療藥物的敏感性，且毒副作用更小。

3 輔助造血干細胞移植

3.1 促進移植后造血重建 2006年Nature雜志報道鈣離子敏感受體CaSR是一個重要的歸巢分子，具有促進造血重建作用[18]。Aguirre等[19]研究表明，人參皂苷可上調CaSR的活性促進骨髓CD34+HSCs增殖，恢復損傷骨髓的造血機能。Chen等[20]提出人參皂苷Rg1不但能延緩SOD活性，減輕DNA損傷誘導的慢性氧化應激反應，還可以減少p16INK4a和p21CIP1/WAF1的表達，使造血干/祖細胞從G1期進入S期，從而促進造血干細胞增殖。韓霞[21]通過實驗，發現經 Rh2處理過的骨髓細胞 EPOR、JAK－2、STAT－3 mRNA表達水平明顯高于正常骨髓細胞，說明Rh2可能從基因和蛋白水平通過上調造血生長因子表面的受體表達進而激活JAK－STAT通路促進造血重建。

3.2 促進移植后免疫重建 王華慶等[22]發現Rg3與IL－2聯合應用可顯著提高造血干細胞移植患者外周血中CD3、CD4和CD4/CD8的水平及淋巴細胞刺激指數，提示Rg3可明顯加快患者移植后細胞免疫重建，從而提高造血干細胞移植患者的生存率。Lee等[23]研究表明Rg1可以增強CD4（+）T細胞活性，提高CD4（+）T細胞IL－2及IL－4 mRNA的表達，從而調節Th1/Th2分化，誘導體液免疫應答。Kim等[24]研究表明，人參皂苷可通過增強細胞免疫應答，控制白色念珠菌的感染。

4 結語

白血病是造血系統的惡性腫瘤，目前化療仍是目前白血病治療的主要手段，但化療所帶來的不良反應及耐藥成為治療過程中的難點。總之，人參皂苷不但能配合化療起到增效減毒的作用，還能促進造血干細胞移植后造血及免疫重建。但其作用途徑和機制還需進一步的研究。

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（收稿：2014-08-08 修回：2014-08-13）

浙江省中醫藥科技計劃項目（No.2012ZB055）

1浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州 310006）；2浙江省中醫院血液科（杭州 310006）

林圣云，Tel：0571-86620325；E-mail：lsyww2012@163.com