利妥昔單抗治療合并肌無力綜合征、副腫瘤性天皰瘡的濾泡樹突細(xì)胞肉瘤1 例報告

王麗芳，葉玉琴，于雪凡，鄧 暉

肌無力綜合征(Lambert-Eaton Syndrome，LEMS)是一種累及神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜乙酰膽堿釋放部位的自身免疫性疾病，臨床上分為癌性LEMS(50%～87%)和非癌性LEMS(13%～50%)兩類，其中最常見的是小細(xì)胞肺癌，其次為乳腺癌、胸腺瘤、胃癌、腎癌、大腸癌、胰腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等，屬于副腫瘤綜合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)范疇。副腫瘤性天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)是一種與自身免疫相關(guān)的獲得性大皰性疾病，病死率高。本文報道1 例合并肌無力綜合征及副腫瘤性天皰瘡的濾泡樹突細(xì)胞肉瘤患者應(yīng)用“利妥昔單抗”的診治經(jīng)過，并對其相關(guān)免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行了檢測，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女性，60 歲，因“四肢無力半年，雙眼瞼下垂、視物雙影4 m，言語笨拙、飲水嗆咳20 d”入院。患者于入院前半年出現(xiàn)四肢無力，近端稍重，活動后明顯，休息可減輕。4 m前出現(xiàn)雙眼瞼下垂，向右側(cè)視時出現(xiàn)復(fù)視。1 m 后向兩側(cè)視時均出現(xiàn)復(fù)視，同時伴有波動性言語笨拙、飲水嗆咳、進(jìn)食困難、咀嚼無力。20 d 前出現(xiàn)呼吸困難及咳嗽無力，上述癥狀均具有晨輕暮重特點。近半年消瘦20 斤。15 y 前發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫物，逐漸增大，并累及左鎖骨下及腋窩，每隔4 y 行一次手術(shù)切除。3 y前再次手術(shù)，并在金域醫(yī)學(xué)檢驗中心行病理報告為“濾泡樹突型淋巴細(xì)胞肉瘤”，術(shù)后未進(jìn)行任何放化療治療，患者無其他不適。高血壓病史4～5 y，規(guī)律用藥，血壓維持在130/80 mmHg 左右。支氣管炎病史1 m，發(fā)現(xiàn)竇性心動過速、左室舒張功能減低10 d。吸煙史30 y，約10 支/d，無飲酒史。入院體檢:體溫36.4℃，呼吸24 次/min，脈搏96 次/min，血壓140/90 mmHg，體表面積為1.52 m2，呼吸略急促，半臥位，左頸部、左鎖骨上、左腋窩可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，最大直徑約3 cm×4 cm，質(zhì)地較硬，邊界不清，活動度差，無壓痛。雙肺呼吸音弱，雙肺底可聞及細(xì)小水泡音，心率96 次/min，節(jié)律規(guī)整，腹平軟，無壓痛及反跳痛。神經(jīng)系統(tǒng)查體:神清，構(gòu)音障礙，雙眼瞼上抬無力，自然下垂至9-3 點位，疲勞試驗陽性，右眼外展不充分，雙側(cè)瞳孔等大，直徑約3.0 mm，直間接光反射靈敏，雙眼瞼閉合力弱，雙側(cè)鼻唇溝對稱等深，鼓腮不能，伸舌居中，雙側(cè)軟腭上抬力弱，抬頭不能，咳嗽力弱，四肢肌力5 級，肌張力正常，雙側(cè)腱反射正常，雙側(cè)病理征未引出，深淺感覺及共濟(jì)檢查未見明顯異常，無項強(qiáng)，Kernig 征陰性。肢體疲勞試驗陽性，QMG 評分32 分。入院后行新斯的明試驗陽性。實驗室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞27.36×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.93;血鈉133 mmol/L，氯92.8 mmol/L;血沉23 mm/1 h;血β2 微球蛋白3.45 mg/L;抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TMAb)50.98 IU/ml 升高;乙肝表面抗體陽性;心肌酶、肝功、艾滋病及梅毒抗體、腫瘤標(biāo)志物均正常。頭部MRI 顯示腦干梗死，雙側(cè)多發(fā)腔隙性腦梗死;胸腺CT 平掃及增強(qiáng)均未見異常;肺CT 顯示右肺下葉支氣管炎變及炎性索條;左側(cè)肩頸區(qū)及腋窩多發(fā)腫塊;全腹多排CT:膽囊炎;心電圖:竇性心律過速，不除外陳舊性下壁心肌梗死;肌電圖:左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)、左腓總神經(jīng)RNS 低頻見明顯遞減，高頻遞增改變。入院后再次行腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，病理結(jié)果仍為炎性假瘤樣濾泡樹突細(xì)胞肉瘤。患者入院后給予溴吡斯的明60 mg，3 次/d 口服，并抗炎、改善通氣，5 d出現(xiàn)呼吸困難加重，行氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸，予丙種球蛋白0.4g/kg·d 靜點5 d，甲基強(qiáng)的松龍1000 mg 沖擊治療。入院10 d 時出現(xiàn)口腔多處潰瘍，直徑約1～5 cm 不等，底覆白苔，并雙側(cè)腋下、右季肋部、背部交替出現(xiàn)紅色皮疹，直徑1～2 cm，壓之腿色，表面無突起或破潰，經(jīng)皮膚科會診考慮為扁平苔癬，并給與抗過敏、調(diào)節(jié)免疫治療。患者病情曾短時間內(nèi)緩解，于入院25 d 時脫離呼吸機(jī)，皮疹及口腔潰瘍好轉(zhuǎn)。當(dāng)激素減量至口服劑量時，患者癥狀再次加重，脫機(jī)8 d 后再次使用呼吸機(jī)輔助呼吸。考慮患者病情重，激素及丙種球蛋白治療未見明顯療效，于入院后32 d 時給予“利妥昔單抗(RTX)”330 mg/m2，每周1 次靜脈點滴。RTX治療12 d 后患者成功脫機(jī)，15 d 時堵塞氣管切口可以講話，音量逐漸升高，19 d 時可以自主進(jìn)食，吞咽稍費力，雙眼閉合較前有力，可以自行抬頭、坐起，30 d 時患者可以下床自由行走，皮疹及口腔潰瘍好轉(zhuǎn)，33 d 后患者出院。出院1 w 時隨訪，患者雙眼瞼無下垂，復(fù)視消失，呼吸正常，進(jìn)食正常，可自主咳痰，可在室內(nèi)自由行走，QMG 評分為8 分。出院后8 d患者出現(xiàn)全身皮疹，并逐漸加重，伴嚴(yán)重的皮膚損害，呈多形性，表現(xiàn)為融合紅斑，伴水皰、糜爛和結(jié)痂，累及外陰。入住皮膚科，診斷為“天皰瘡”，給予激素及丙種球蛋白治療，患者病情無好轉(zhuǎn)，并逐漸出現(xiàn)發(fā)熱、黃疸，ERCP 顯示毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁淤積，最終因多臟器功能衰竭去世。

2 討論

本例女性，60 歲，有15 y 頸部淋巴結(jié)腫大病史，診斷為“炎性假瘤樣濾泡樹突細(xì)胞肉瘤”，每隔4 y 行腫大淋巴結(jié)切除治療，術(shù)后無特殊治療。半年前出現(xiàn)四肢無力，近4 m 病情加重，出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂、視物雙影，20 d 前出現(xiàn)言語笨拙、飲水嗆咳，伴明顯疲勞現(xiàn)象，入院后迅速出現(xiàn)呼吸肌無力，新斯的明試驗陽性，結(jié)合病史患者可以明確診斷為“肌無力綜合征”。患者在經(jīng)過丙種球蛋白治療及激素沖擊治療后癥狀曾一度好轉(zhuǎn)，但脫離呼吸機(jī)8 d 后再次出現(xiàn)肌無力危象，重新給予插管及呼吸機(jī)輔助通氣，考慮到患者有15 y 濾泡樹突細(xì)胞肉瘤病史，故給予利妥昔單抗治療，患者肌無力癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，但繼發(fā)天皰瘡，因醫(yī)治無效，死于多臟器功能衰竭。

濾泡樹突細(xì)胞肉瘤是一類形態(tài)學(xué)呈梭形或橢圓形的細(xì)胞，表型上呈現(xiàn)濾泡樹突細(xì)胞特征的腫瘤性增殖。病因不明，是少見的腫瘤，多見于成人，男女性別相當(dāng)。頸部淋巴結(jié)是最常發(fā)生的部位，多表現(xiàn)為緩慢生長的無痛性腫塊，腫瘤細(xì)胞普遍表達(dá)非腫瘤濾泡樹突細(xì)胞的表型，生物學(xué)行為惰性，是低度惡性的肉瘤，多數(shù)可手術(shù)切除干凈，40%～50%的病例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)［1］。該患者每隔4 y 手術(shù)切除一次，3 y 前最后一次手術(shù)，術(shù)后未經(jīng)任何治療，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，表明該腫瘤生物學(xué)行為為惰性。

濾泡樹突細(xì)胞肉瘤合并肌無力綜合征的報道并不多見，屬于副腫瘤綜合征(PNS)范疇。PNS 為腫瘤的非局部播散、轉(zhuǎn)移引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害綜合征，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但普遍認(rèn)同的是自身免疫反應(yīng)學(xué)說，該學(xué)說認(rèn)為腫瘤細(xì)胞膜蛋白與神經(jīng)元具有共同的抗原決定簇，針對腫瘤的抗體可與神經(jīng)元發(fā)生交叉免疫反應(yīng)損害神經(jīng)系統(tǒng)。該患者在診斷為濾泡樹突細(xì)胞肉瘤后合并LEMS 同時伴發(fā)副腫瘤性天皰瘡(PNP)，這在國內(nèi)外均屬罕見病例。

PNP 是一種自身免疫性大皰性皮膚病，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的黏膜糜爛和多形性皮膚損害，死亡率高達(dá)80%［2］。PNP最常伴發(fā)的腫瘤是淋巴細(xì)胞增生性腫瘤，包括非何杰金淋巴瘤、Castleman 病(又稱巨大淋巴濾泡樣增生)、胸腺瘤、濾泡樹突細(xì)胞肉瘤等［3］，我國PNP 患者伴發(fā)的腫瘤主要為Castleman 病［2］，本例患者為濾泡樹突細(xì)胞肉瘤并發(fā)PNP，引起皮膚黏膜損害。濾泡樹突細(xì)胞肉瘤是來源于外周淋巴組織的非淋巴樣輔助細(xì)胞腫瘤，1986 年由Monday 首次報告1 例發(fā)生于頸部淋巴結(jié)的患者。該腫瘤大部分發(fā)生于腹部、頸部和縱膈內(nèi)的淋巴結(jié)，小部分發(fā)生于淋巴結(jié)外組織［4］。其發(fā)病機(jī)制有多種假說，包括交叉反應(yīng)學(xué)說、細(xì)胞因子學(xué)說、細(xì)胞免疫學(xué)說或表位擴(kuò)散學(xué)說等，對伴發(fā)濾泡樹突狀細(xì)胞肉瘤PNP 患者的進(jìn)一步研究結(jié)果表明，在腫瘤中存在的少數(shù)B 細(xì)胞同樣能產(chǎn)生抗體，提示PNP 伴發(fā)的腫瘤產(chǎn)生抗體是一種較廣泛的現(xiàn)象［2］。該患者在住院10 d 時出現(xiàn)口腔潰瘍，雙季肋部、腋下、后背等部位出現(xiàn)皮疹，當(dāng)時曾被誤診為“扁平苔癬、藥物性皮疹”等，經(jīng)丙種球蛋白注射、激素治療，皮疹曾一度好轉(zhuǎn)，出院時皮疹再次加重，并出現(xiàn)融合紅斑、水皰、糜爛和結(jié)痂，符合副腫瘤性天皰瘡的臨床特征。

利妥昔單抗(Rituximab)是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細(xì)胞膜的CD20 抗原特異性結(jié)合，引發(fā)B 細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，常常用于淋巴瘤的治療。2004 年Gajra及其同事報道了1 例合并非何杰金淋巴瘤的重癥肌無力患者，應(yīng)用利妥昔單抗治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)［5］，此后不斷有個案報道該藥對于難治性、復(fù)發(fā)型MG 療效確切且持久，尤其對于AchR 抗體和MuSK 抗體雙陽性的MG 治療效果明顯［6～9］，治療劑量為375 mg/m2，每周1 次靜脈注射，4 w 為1療程。該藥物的主要副作用是發(fā)熱、寒戰(zhàn)，提前注射潑尼松或苯海拉明可以減少這種副作用。僅有少數(shù)報道會出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。但往往是出現(xiàn)在應(yīng)用利妥昔單抗治療自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和血管炎的患者。至今沒有報道重癥肌無力患者應(yīng)用利妥昔單抗出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病者。該患者濾泡樹突細(xì)胞肉瘤病史15 y，且合并肌無力綜合征，常規(guī)治療方法無明顯療效，脫離呼吸機(jī)困難，因此考慮給予該藥物治療。歐洲的文獻(xiàn)報道治療劑量為375 mg/m2，因考慮到患者為亞洲人，最終給予330 mg/m2，治療后患者呼吸肌力量逐漸恢復(fù)，并于12 d 后順利脫機(jī)，其體內(nèi)CD20 細(xì)胞數(shù)量由原來的23.4%降至0.5%，并始終維持在這一水平，患者肌無力癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，并于療程結(jié)束后出院，出院時QMG 評分為9 分，但終因合并的副腫瘤性天皰瘡醫(yī)治無效，死于嚴(yán)重的肝衰竭。本例患者應(yīng)用丙種球蛋白、激素、RTX 診治過程中，病情曾有所好轉(zhuǎn)，但若能及時切除腫瘤，并加用血漿置換治療，可能病情會有所緩解。

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