頸動脈重塑對認知功能的影響

魏 榮綜述，許二赫，焦力群審校

隨著老齡化社會的到來和國民生活方式的急劇改變，腦血管病已成為危害我國中老年人群的主要疾病之一，有著很高的發(fā)病率、致死率、致殘率。在所有腦血管病中缺血性腦血管病占據(jù)很高比重，缺血性腦梗死約占全部卒中的60%～80%［1］，頸動脈狹窄近年來在老年人群中也有明顯流行趨勢。大量研究已表明，頸動脈狹窄除可增加腦卒中風險外，還可通過引起長期的腦血流灌注不足、微栓子栓塞導致認知功能的損害，是血管性認知功能障礙的獨立可干預的危險因素。干預頸動脈狹窄預防卒中復發(fā)的有效性和安全性已經得到證實，而頸動脈狹窄干預治療對患者的認知功能的影響目前尚存在爭議，近年來國內外學者對此做了大量的研究，本文將對這些研究的現(xiàn)狀闡述如下。

1 頸動脈狹窄

頸動脈狹窄主要指頸動脈粥樣硬化性狹窄，在中老年人中有較高的發(fā)病率。國外研究發(fā)現(xiàn)65 歲以上的人群有7%～10%的男性和5%～7%女性頸動脈狹窄率大于50%。常見的頸動脈粥樣硬化性狹窄的危險因素有高血壓、糖尿病、吸煙、高血脂及高同型半胱氨酸血癥等。頸動脈超聲、MRA、CTA、DSA 可明確頸動脈粥樣硬化斑塊情況和頸動脈狹窄的部位、范圍、程度。其中頸動脈超聲是一項無創(chuàng)可靠的檢查手段，廣泛用于臨床，而DSA 則為診斷頸動脈狹窄的金標準。頸動脈不穩(wěn)定斑塊破裂、新發(fā)血栓形成或脫落形成栓子導致動脈栓塞是引起腦缺血的主要機制，另外頸動脈狹窄還可通過引起血流動力學變化導致遠端腦血流低灌注，從而促進缺血事件的發(fā)生。

2 頸動脈狹窄與認知功能損害

頸動脈狹窄除了增加腦梗死發(fā)生風險外，同時也是認知功能損害重要的可干預的危險因素，為此近年來受到越來越廣泛的關注。大量研究證實頸動脈狹窄與認知功能的減退直接相關，Mathiesen 等［2］就有研究發(fā)現(xiàn)無卒中史的頸動脈狹窄患者多項神經心理學測驗評分包括注意力、記憶力、執(zhí)行能力均顯著差于無頸動脈狹窄患者，說明頸動脈狹窄在認知功能障礙中起重要的作用。而頸動脈內膜增厚作為提示頸動脈粥樣硬化及狹窄程度的指標，也與認知功能損害顯著相關。Sander 等［3］對3386 例平均年齡67.7 歲的老年人進行隨訪發(fā)現(xiàn)2 y 內有174 例受試者出現(xiàn)新發(fā)認知功能損害;并且研究證實新發(fā)認知功能損害程度和頸動脈內中膜厚度增加之間存在顯著相關性，即使校正年齡、性別、高血壓、高血糖等危險因素結果仍如此。因此頸動脈狹窄可以引起認知功能損，頸動脈狹窄越嚴重，認知損害越顯著。頸動脈狹窄引起認知功能損害的可能機制有微小栓子栓塞、長期腦血流低灌注、斑塊壓迫導致的頸動脈壓力和化學感受器功能紊亂。

3 頸動脈重塑

頸動脈血管重塑作為頸動脈狹窄的干預措施主要包括頸動脈內膜切除術(CEA)和頸動脈支架成形術(CAS)。自1951 年美國神經外科醫(yī)生William Spence 首次成功實施CEA 半個世紀以來，后經很多大規(guī)模試驗論證，CEA 已成為治療頸動脈粥樣硬化狹窄的金標準［4，5］。但CEA 可引起諸多手術相關并發(fā)癥，如局部創(chuàng)傷引起腦神經麻痹、高灌注綜合征、術后原位斑塊形成等，而且對于高齡、冠心病、心律失常等高危患者行CEA 手術風險相對較高［6］。而隨著介入技術、神經影像技術的發(fā)展以及遠端保護裝置的應用，CAS 作為CEA 的微創(chuàng)替代治療越來越廣泛的用于治療頸動脈狹窄。研究表明CAS 在安全性和有效性方面與CEA 無顯著性差異，同時CAS 具有適應證廣、操作簡單、創(chuàng)傷小、療效確切、等優(yōu)點，而且對于高危頸動脈狹窄患者首選CAS［7］。但CAS也有造影劑反應、穿刺部位血腫、再狹窄、支架塌陷和過度灌注綜合征等風險。盡管使用遠端保護裝置，CAS 相對CEA仍有較高的術中微栓塞發(fā)生率，但對于這些DWI 上可見的亞臨床栓塞對認知功能的影響尚無定論［8～12］。

4 頸動脈重塑對認知功能的影響

近年來關于CAS 或CEA 對頸動脈狹窄或閉塞患者認知功能的影響的研究很多，但各項研究得出的結論不盡相同，以下經對其進行匯總分析。

4.1 CAS 對認知功能影響 多項研究均提示CAS 術后認知功能改善。Cheng 等［13］收集210 例伴有輕度認知功能障礙(MCI)的頸動脈狹窄患者，按患者意愿分為CAS 組和對照組(藥物治療)，發(fā)現(xiàn)術后6 m CAS 組整體認知功能及記憶力較術前顯著改善，短時記憶也有改善的趨勢，對照組的所有認知評分都呈現(xiàn)明顯下降趨勢。CAS 組患者認知功能的改善與術后狹窄側血流灌注改善密切相關，提示血管重塑后腦血流灌注的增加是認知功能改善的重要機制。Ortega等［14］評估患者認知功能，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者術前存在一項以上的認知功能損害，而術后6 m 隨訪顯示所有患者整體認知功能均顯著提高，不受年齡大小、是否為癥狀性狹窄、有無卒中病史以及白質病變程度影響，轉流保護下的CAS 在改善遠端腦血流灌注的同時減少了術中微栓塞的發(fā)生從而使高危的重度頸動脈患者的認知功能得到改善。Ishihara 等［15］將欲行CAS 的單側頸內動脈狹窄右利手患者分為左側組和右側組，支架術后6 m 右側組執(zhí)行智能(PIQ)得分顯著提高，而左側組詞匯智能評分(VIQ)顯著提高(P ＜.005)，分側別、分認知域評估更易明確顯示術后認知功能的改變。血流灌注顯像前后對比發(fā)現(xiàn)相應區(qū)域血流灌注雖未得到改善，但腦血管反應性顯著提高，這可能是認知改善的主要機制之一。

也有研究認為CAS 術后患者認知功能既有改善趨勢也有下降趨勢。在Mlekusch 等［16］研究中71 例CAS 患者中術后有32 例(45%)出現(xiàn)認知功能改善，有6 例(8%)出現(xiàn)認知功能減退，研究認為CAS 術后大腦前動脈顯影狀態(tài)即同側額葉血供改善情況與額葉認知是否改善密切相關。Tiemann等［12］研究發(fā)現(xiàn)CAS 術后22 例無癥狀狹窄患者中有8 例(36%)達到認知改善標準，6 例(27%)被認為出現(xiàn)認知功能損害;術后DWI 新發(fā)損傷的患者有10 例(45%)，其中認知功能減退者占20%，術后無DWI 新發(fā)損傷的12 例患者中認知功能減退者占25%，兩者之間無顯著差異，證明有無新發(fā)缺血損傷與術后認知功能預后無關?？赡苓@些新發(fā)損傷是可逆的，與暫時缺血有關，不造成潛在神經功能及認知功能的損害［17］。也有可能微小的缺血灶引起的認知損害局限且特異，用目前的整體認知評估量表難以靈敏檢測出。這也提示可能有其他機制如血管成形術后血流動力學及過氧化損傷等參與術后認知損害，進一步明確術后認知損害的易發(fā)因素并避免對改善患者認知功能預后是極為必要的。

另外有研究認為CAS 術后患者認知功能下降，并且術后對患者行微栓子監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，大部分患者術側頸動脈供血區(qū)的微栓子信號明顯多于對側，認為認知功能下降與術后頸動脈微栓子栓塞相關。微栓子檢測可以作為預測CAS 患者認知功能下降的指標。

4.2 CEA 對認知功能的影響 有的研究認為CEA 對部分頸動脈狹窄患者認知功能有改善作用。由140 例重度頸動脈狹窄患者參與的一項研究中，CEA 術后10%患者有認知功能改善，回歸分析發(fā)現(xiàn)僅術前同側腦血流灌注下降與認知改善密切相關。腦血流灌注下降通過中等程度下調皮質苯二氮卓受體結合力介導認知功能的可逆性損害，兩者結合可作為預測術后認知功能改善的高度敏感而特異指標［18］。Baracchini 等［19］對重度頸動脈狹窄術后的老年人進行為期1 y 的隨訪以觀察CEA 對認知功能預后的影響。研究發(fā)現(xiàn):與對照組相比，癥狀性狹窄人群術前認知功能有明顯損害，而術后認知功能評分顯著提高，而無癥狀狹窄患者術前認知功能損害不明顯，術后認知功能評分也無明顯變化，但是鑒于頸動脈狹窄會引起認知功能進行性下降，無變化也可視為改善，因此CEA 可作為預防重度頸動脈狹窄患者認知功能下降的保護措施。

有研究發(fā)現(xiàn)CEA 術后患者認知功能既有改善趨勢也有減退趨勢。Saito 等［20］人研究中100 例行CEA 術患者中分別有10%、80%、10%在術后1 m 出現(xiàn)認知功能改善、不變和減退。術后術側NAA/Cr 值的增加和下降分別與認知功能的改善和減退密切相關。NAA/Cr 代表神經元的活性和灰質有氧代謝狀況，說明CEA 術后認知功能改變與腦代謝變化有關。術后術側NAA/Cr 值變化對認知功能有預測價值，而前者主要受術后腦血流灌注變化、術中微栓塞、術中缺血、術后高灌注等因素影響。

有研究認為CEA 使部分頸動脈狹窄患者認知功能減退，Nanba［21］對70 例重度頸動脈狹窄行CEA 術患者術前和術后分別行韋氏智力量表、SPETCT、DTI、MRI 等檢查，其中有9 例(13%)患者出現(xiàn)一個以上認知域的損害，經單變量分析和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)僅術后同側大腦半球高灌注及腦白質損害與認知功能損害密切相關;而腦白質損害產生與術后高灌注密切相關，與術中頸內動脈夾閉及同側供血區(qū)微栓塞無關，從而得出CEA 術后高灌注通過術后腦白質損害介導術后認知功能損害。

還有研究得出CEA 解除頸動脈狹窄對認知功能無顯著影響的結論。例如，Aleksic 等［22］對33 例單側重度頸內動脈狹窄行CEA 患者(A 組)和25 例外周動脈旁路手術患者(B組)術后3～5 d 和術后4 m 時進行認知功能評估，結果顯示術后兩組各項認知功能評分較術前無顯著性變化(P ＞0.05)，與B 組相比A 組認知功能也無明顯變化。

4.3 CEA 與CAS 對認知功能的影響的比較 多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)CEA 與CAS 兩種操作對認知功能的影響無顯著差異。Lal 等研究中血管重塑后4～6 m 無癥狀性重度頸動脈狹窄患者綜合認知功能改善，CAS 組與CEA 組之間無差別［23］。還有研究發(fā)現(xiàn)CAS 和CEA 對患者術后短期和長期認知功能均無顯著影響［24，25］。Wasser［8］的研究發(fā)現(xiàn)盡管術后CAS 組DWI 微栓塞的發(fā)生率遠高于CEA 組(71% vs 3.6%)，兩組在術后1～3 d 和術后3 m 兩個時間點的認知功能減退程度無顯著差別。有新發(fā)DWI 損傷患者在術后72 h內有注意力和視覺空間能力兩個認知域功能下降，但均無顯著臨床意義，而到術后3 m 時有DWI 損傷患者與無DWI 損傷患者比較，認知功能無顯著差別。說明DWI 損傷引起的缺血損害是短暫的［26，27］，對認知功能并無遠期影響。進一步非栓塞機制的研究對于我們尋找血管重塑后認知功能減退的主要原因是必要的。Altinbas 等［11］將140 例癥狀性頸動脈狹窄患者隨機分為CEA 組和CAS 組，分別在術前及術后6 m 進行神經心理學評估，結果顯示:CAS 組整體認知功能評分顯著下降(-0.19，P ＜0.001)，而CEA 組則下降不明顯(-0.02，P=0.826)，但組間差異無統(tǒng)計學意義。同時還發(fā)現(xiàn)術后3 d DWI 顯示的新發(fā)缺血損傷發(fā)生率CAS 組是CEA組的兩倍，與CAS 患者術后的認知功能減退一致，因此手術相關微栓塞是可能對認知預后影響。

綜上所述，對于大多數(shù)研究而言，手術解除頸動脈狹窄可使認知功能得到不同程度改善，可能機制為解除頸動脈狹窄后，腦血流灌注顯著改善，同時腦血管的反應性提高，腦代謝得到改善，缺血缺氧造成的神經元損傷顯著減輕，從而使改善認知功能［13～15，20］。也有研究發(fā)現(xiàn)頸動脈重塑后患者認知功能減退，可能的機制為術后腦血流高灌注引起腦白質損害導致認知功能減退［21］。也有不少研究認為CEA 和CAS術后患者認知功能無明顯變化，可能原因是有益因素和不利因素的作用相互抵消、同時合并嚴重的小血管病變［28］、不合理的統(tǒng)計分析等。術中微栓塞對認知功能預后的影響仍難以明確。有研究認為DWI 新發(fā)損傷為短暫的缺血損傷可引起一過性認知功能損害，但不造成永久性缺血損傷，對認知功能預后無遠期影響［8，12］;但也有研究認為DWI 損傷與術后認知減退相關［11］，另外也有可能DWI 損傷范圍局限，目前的評估量表難以敏感檢測其引起的認知變化。以上的研究成果對臨床有一定提示意義:術前狹窄側腦血流灌注下降、皮質苯二氮卓受體結合力中度下降、癥狀性頸動脈狹窄預示術后認知功能會有改善;術后術側腦血流高灌注、微栓子信號增多則為認知功能預后不良的因素。明確影響各項認知功能預后的因素，對于認知功能結局的預測以及頸動脈狹窄患者最佳治療方案的選擇具有重要意義。在今后的探討的研究當中，應該考慮將認知結果納入預后評估。

5 展 望

目前研究仍存在研究對象入選標準不一、樣本量小、無對照組、隨訪時間點不一致、選用的評估量表不統(tǒng)一、界定認知功能變化的標準不同等問題，使得研究結果效力低，不同研究對于頸動脈干預治療對認知功能的影響得出的結論不同，相互之間無可比性。大多研究未對認知功能改善和減退的的機制、影響因素進行深入和全面的探討，無法為頸動脈狹窄患者尤其是無癥狀性狹窄患者最佳治療方案的選擇提供決策依據(jù)。尚需進行多中心的大規(guī)模的隨機對照研究進一步明確頸動脈重塑對患者認知功能預后的影響，同時細致分析影響預后的各項因素，為今后操作能夠控制不利因素、發(fā)揮有利因素作用以改善認知功能預后、阻止認知功能損害的進展提供參考。

［1］衛(wèi)生部疾病預防控制局，中華醫(yī)學會神經病分會.中國腦血管病防治指南［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007.1.

［2］LMathiesen EB，Waterloo K，Joakimsen O，et al.Reduced neumpsyehological test performance in asymptomatic carotid stenosis:theTromso Study［J］.Neurology，2004，62(5):695-701.

［3］Sander K，Bickel H.Carotid-intima media thickness is independently associated with cognitive decline.The INVADE study［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2010，25:389-394.

［4］North American Symptic Carotid Endarectomy Trail Collaborators.Benefitial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis［J］.N Engl J Med，1991，325:445-453.

［5］MRC European Carotid Surgery Trial:interim results for symptomatic patients with severe (70-99%)or with mild (0-29%)carotid stenosis.European Carotid Surgery Trialists'Collaborative Group［J］.Lancet，1991，337:1235-1243.

［6］凌 鋒，焦力群，等.頸動脈內膜剝脫術與支架成形術對頸動脈粥樣硬化性狹窄治療的初步研究［J］.中國腦血管病雜志，2006，3(1):4-8.

［7］Mantese VA，Timaran CH，Chiu D，et al.The Carotid Revascularization Endarterectomy versus Stenting Trial(CREST):stenting versus carotid endartereetomy for carotid disease［J］.Stroke，2010，41(10 Suppl):S3113-3134.

［8］Wasser K，Pilgram-Pastor SM，Schnaudigel S，et al.New brain lesions after carotid revascularization are not associated with cognitive performance［J］.J Vasc Surg，2011，53(1):61-70.

［9］Bonati LH，Jongen LM，Haller S，et al.New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis:a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS)［J］.Lancet Neurol，2010，9(4):353-362.

［10］Kastrup A，N?gele T，Gr?schel K，et al.Incidence of new brain lesions after carotid stenting with and without cerebral protection［J］.Stroke，2006，37:2312-2316.

［11］Altinbas A，van Zandvoort MJ，van den Berg E，et al.Cognition after carotid endarterectomy or stenting:a randomized comparison［J］.Neurology，2011，1084-1090.

［12］Tiemann L，Reidt JH，Esposito L，et al.Neuropsychological sequelae of carotid angioplasty with stent placement:correlation with ischemic lesions in diffusion weighted imaging［J］.PLoS One，2009，4:e7001.

［13］Cheng Y，Wang YJ，Yan JC，et al.Effects of carotid artery stenting on cognitive function in patients with mild cognitive impairment andcarotid stenosis［J］.Exp Ther Med，2013，5(4):1019-1024.

［14］Ortega G，Beatriz ál.Cognitive Improvement in Patients with Severe Carotid Artery Stenosis after Transcervical Stenting with Protective Flow Reversal［J］.Cerebrovasc Dis，2013，35:124-130.

［15］Ishihara H，Oka F，Shirao S，et al.Cognitive outcome differences on the side of carotid artery stenting［J］.J Vasc Surg，2013，(1):125-130.

［16］Mlekusch W，Mlekusch I，Haumer M，et al.Improvement of neurocognitive function after protected carotid artery stenting［J］.Catheter Cardiovasc Interv，2008，71:114-119.

［17］Hauth EA，Jansen C，Drescher R，et al.MR and clinical follow-up of diffusion-weighted cerebral lesions after carotid artery stenting［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2005，26:2336-2341.

［18］Yamashita T，Ogasawara K，Kuroda H，et al.Combination of preoperative cerebral blood flow and 123 I-iomazenil SPECT imaging predicts postoperative cognitive improvement in patients undergoing uncomplicated endarterectomy for unilateral carotid stenosis［J］.Clin Nucl Med，2012，37:128-133.

［19］Baracchini C，Mazzalai F，Gruppo M，et al.Carotid endarterectomy protects elderly patients from cognitive decline:a prospective study［J］.Surgery，2012，151:99-106.

［20］Saito H，Ogasawara K，Nishimoto H，et al.Postoperative changes in cerebral metabolites associated with cognitive improvement and impairment after carotid endarterectomy:a 3T proton MR spectroscopy study［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2013，34:976-982.

［21］Nanba T，Ogasawara K，Nishimoto H，et al.Postoperative cerebral white matter damage associated with cerebral hyperperfusion and cognitive impairment after carotid endarterectomy:a diffusion tensor magnetic resonance imaging study［J］.Cerebrovasc Dis，2012，34:358-367.

［22］Aleksic M，Huff W，Hoppmann B，et al.Cognitive function remain unchanged after endarterectomy of unilateral intemal carotid artery stenosis under local anaesthesia［J］.Eur J Vasc Endovasc Surg，2006，31:616-621.

［23］Lal BK，Younes M，Cruz G，et al.Cognitive changes after surgery vs stenting for carotid artery stenosis［J］.J Vasc Surg，2011，54:691-698.

［24］Witt K，Borsch K，Daniels C，et al.Neuropsychological consequences of endarterectomy and endovascular angioplasty with stent placement for treatment of symptomatic carotid stenosis-a prospective randomised study［J］.J Neurol，2007，254:1524-1532.

［25］Feliziani FT，Polidori MC，De Rango P，et al.Cognitive performance in elderly patients undergoing carotid endarterectomy or carotid artery stenting:a twelve-month follow-up study［J］.Cerebrovasc Dis，2010，30:244-251.

［26］Bonati LH，Jongen LM，Haller S，et al.New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis:a substudy of the International Carotid Stenting Study (ICSS)［J］.Lancet Neurol，2010，9:353-362.

［27］Hauth EA，Jansen C，Drescher R，et al.MR and clinical follow-up of diffusion-weighted cerebral lesions after carotid artery stenting［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2005，26:2336-2341.

［28］Wang LZ，Li X，Song J，et al.Comparisons of cognitive functVIion and serum S-100B level between diabetic and non-diabetic patients after the implantation of carotid artery stent AND (CAS)［J］.J Neuroscie，2014，570:58-62.