阿爾茲海默病靶向治療研究進展

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(南華大學醫學院生理學教研室，湖南 衡陽 421001)

·文獻綜述·

阿爾茲海默病靶向治療研究進展

戴婷婷，田紹文*

(南華大學醫學院生理學教研室，湖南 衡陽 421001)

阿爾茲海默病(AD)是一種進行性發展的神經系統退行性疾病。目前,AD的發病機制并未完全闡明，臨床上亦無有效的治療藥物。近年來，針對AD發生發展的神經病理機制提出了多種學說，如膽堿能系統功能障礙學說、β淀粉樣蛋白沉淀學說、tau蛋白過度磷酸化學說等。本文綜述了基于上述3種學說靶向治療AD的研究新進展。

阿爾茲海默病； 乙酰膽堿酯酶； β淀粉樣蛋白； tau蛋白

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆，是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病；臨床上以記憶障礙、失用、失認、失語、執行功能障礙、視空間技能損害及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。據發病年齡，AD可分為早發型AD和遲發型AD。AD患者的顯著病理特征包括：神經元纖維的異常纏結、神經元胞外高密度的以淀粉樣β(Amyloid β,Aβ)蛋白為主要成分的老年斑和神經元缺失。AD的發生是基因、環境及行為共同作用的結果，其中最主要因素是年齡，其次是家族病史、腦部創傷、糖尿病、抑郁癥、高血脂和血管因素等[1]。2010年全球約有3千5百萬AD患者，預計到2050年全球AD病患將達到11億五千四百萬[2]。AD不僅嚴重影響患者個人生活品質，也給家庭社會帶來了巨大的精神和經濟負擔[3]。臨床上，AD治療主要包括藥物、心理干預及看護等方面；然而，目前臨床上應用的AD治療藥物(如膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑)僅能部分緩解AD癥狀，不能有效阻止或逆轉AD病情的發生發展。因此，闡明AD的神經病理機制及尋找新型、低毒、有效的治療藥物一直是一個巨大的挑戰。近年來，針對AD發生發展的神經病理機制提出了多種學說，如膽堿能系統功能障礙學說、β淀粉樣蛋白(Aβ)沉淀學說、tau蛋白過度磷酸化學說等；并基于上述學說提出了以AD發生發展的神經病理過程修飾為靶向的AD治療新策略。本文綜述了基于上述3種學說靶向治療AD的研究新進展。

1 膽堿酯酶靶向治療

腦內膽堿能神經元主要分布于海馬、杏仁核、邊緣系統的梨狀區、紋狀體、前腦基底核、腦干網狀結構上行激動系統的各個環節。乙酰膽堿是參與學習記憶的主要神經遞質之一，膽堿能神經元在維持皮質活動、腦血流量、認知功能、學習記憶相關的活動及大腦皮層的發育過程中起著重要的調節作用[4]。前腦膽堿能神經元的缺失是AD患者廣知的病理學特征；AD患者膽堿能系統功能異常包括：乙酰膽堿轉移酶活性降低、膽堿攝取降低、乙酰膽堿合成減少[5]及膽堿能受體水平改變。膽堿能受體分為兩大類：毒蕈堿與煙堿型膽堿能受體。膽堿能受體在大部分海馬抑制性神經元的突觸前及突觸后均有表達，因此突觸間隙乙酰膽堿水平的升高具有雙向調節作用[6]。目前用于治療AD的藥物主要是膽堿酯酶抑制劑與美金剛；其中膽堿酯酶抑制劑主要通過抑制膽堿酯酶的活性延遲突觸間隙乙酰膽堿水平的降低進而增強膽堿能神經元的突觸傳遞效能。

1978年Perry等[7]首次研究發現，乙酰膽堿合成的降低與癡呆患者認知功能損傷密切相關。隨后研究發現，腦內乙酰膽堿聚集增加可使膽堿能神經元的靶細胞中乙酰膽堿受體的表達增加[8]和認知功能改善[9]。塔克林是首個用于AD治療的膽堿酯酶抑制劑，其脂溶性高，易透過血腦屏障，可改善患者的認知功能，但由于其副作用較大已被停用。多奈哌齊是第二類用于AD治療的膽堿酯酶抑制劑，其選擇性作用高，周圍不良反應低，且耐受性及安全性較高。近年來一些新的膽堿酯酶抑制劑已陸續進入AD治療臨床試驗階段。其中，Memogain是一種可通過鼻內給藥的加蘭他敏的前體藥物；且研究發現，Memogain具有很好中樞神經系統利用率和治療效果[10]。石杉堿是從苔蘚類植物中分離的一種天然生物堿，通過調節APP代謝及神經保護調控膽堿酯酶的抑制活性[11]；臨床Ⅰ期及Ⅱ期試驗結果均表明此藥安全性較高。重癥AD患者每天服用兩次，每次劑量為400 μg，患者認知功能可明顯改善[12]。最近的臨床Ⅰ期試驗表明，石杉堿的前體藥物ZT-1亦具有極好的安全性及抗耐藥性[13]，但ZT-1對AD的治療效果仍有待進一步的臨床研究。此外，膽堿酯酶抑制劑與美金剛的聯合治療結果表明，膽堿酯酶抑制劑與美金剛的聯合治療比其單獨用藥表現出更好的抗耐受性及更高的安全性[14]。

2 Aβ靶向治療

跨膜蛋白APP經過分泌酶的分解產生Aβ，Aβ主要有兩類即Aβ42與Aβ40。Aβ42是構成淀粉樣斑塊的核心蛋白。分解APP的分泌酶包括α分泌酶、β分泌酶和γ分泌酶。但經α分泌酶水解產生的Aβ不完整，不能形成Aβ沉淀。APP分解產生Aβ過程需依賴β分泌酶的激活，經β分泌酶水解產生的多肽在γ分泌酶的作用下水解生成Aβ。β分泌酶抑制劑可降低Aβ的生成與聚集。Aβ沉積是AD的主要病理學標志之一，Aβ轉化為致病因子的機制還未完全闡明。生理條件下Aβ在小纖維-寡聚體-單體間存在動態平衡；當Aβ的生成速度超過清除速度時，導致Aβ堆積增多進而產生神經毒性。此外，不同形式的可溶性Aβ寡聚體亦可導致AD病理進程，其機制尚未闡明[15]。研究發現，Aβ低聚物可抑制海馬的長時程增強效應[16]，且可溶性Aβ可損害學習記憶、減少突觸數量[17]。目前，Aβ靶向治療涉及Aβ代謝的多個環節[18]。

2.1減少Aβ的生成目前用于臨床研究的β分泌酶抑制劑主要有三種。第一種是MK-8931，Ⅰ期臨床實驗結果表明MK-8931能顯著性降低AD患者腦內Aβ的聚集[19]；隨后Ⅰb期臨床實驗結果進一步證實了MK-8931的作用[20]。第二種是LY2886721，Ⅰ期臨床實驗結果表明LY2886721可降低AD患者腦內Aβ的聚集[21]，但Ⅱ期臨床試驗結果表明LY2886721并不能有效改善AD重癥患者的癥狀及Aβ的聚集[22]。第三種是E2609，Ⅰ期臨床實驗結果表明其可降低AD患者腦內Aβ的聚集[23]，目前對E2609的Ⅱ期臨床實驗正在進行。以γ分泌酶為靶向的抑制劑主要包括司馬西特、ELND006及Avagacestat。司馬西特可降低AD患者腦脊液及血漿Aβ水平，但Ⅲ期臨床實驗表明司馬西特可損傷認知功能，已停止研究[24]。ELND006由于其對肝臟的副作用較大，已停止研究[25]。Avagacestat在細胞及動物實驗中可顯著抑制Aβ的生成；Ⅱ期臨床實驗發現avagacestat不僅具有較好的安全性也能顯著降低腦脊液Aβ水平[26]。以γ分泌酶為靶向的藥物的作用機制還未完全闡明，最近一項研究發現，使用γ分泌酶抑制劑臨床實驗失敗的部分原因可能是其作用時間較短，停藥24 h后Aβ水平升高[27]。由于γ分泌酶抑制劑臨床實驗結果的不甚理想，目前以抑制淀粉樣前體蛋白產生為靶向的新療法正在研究中，如通過調節APP的翻譯和清除，從而減少淀粉樣蛋白的生成[28]。

2.2減少Aβ的聚集目前用于拮抗Aβ聚集的主要藥物包括：高牛磺酸、ELND005、褪黑素、凝膠溶素和D737。高牛磺酸是結合于Aβ單體的一種葡萄糖胺聚糖，可降低Aβ寡聚化與聚合[29]；Ⅱ期臨床實驗表明高牛磺酸可改善重癥AD患者的認知功能[30]。ELND005具有抗寡聚化作用，在轉基因模型AD小鼠中ELND005可降低難溶性Aβ的水平及改善認知功能[31]；目前正進行ELND005的臨床實驗研究。褪黑色素可拮抗Aβ的聚集，研究發現在Aβ過表達的轉基因小鼠中褪黑色素可降低老年斑的聚集[32]。凝膠溶素是一種微絲結合蛋白，是微絲組裝與去組裝的關鍵調控因子，凝膠溶素與Aβ結合可抑制Aβ的纖維化、降低纖維化Aβ及加速其清除，研究發現AD患者血漿凝膠溶素水平顯著降低，因此凝膠溶素可作為AD治療的另一個潛在藥物[33]。D737是最近發現的一種抗Aβ聚集藥，D737可顯著提高轉基因模型AD果蠅的壽命及活動度[34]。此外，一些具有抗Aβ聚集的肽類化合物也正在研究中[11]。

2.3加速Aβ的降解降解Aβ的酶包括胞漿素、腦啡肽酶、胰島素降解酶、內皮素轉化酶、血管緊張素酶及金屬蛋白酶9[35]。Aβ降解酶水平的降低可能會導致AD患者腦內Aβ聚集[36]。生長抑素通過激活腦啡肽酶加速降解Aβ，隨著年齡的增加，腦內生長抑素的表達降低[37]，因此生長抑素及其類似物可能是AD治療的一個潛在靶點。

2.4 Aβ疫苗免疫療法接種Aβ疫苗后產生抗Aβ抗體，抗Aβ抗體進入腦內與β淀粉樣斑結合，從而激活Aβ沉積物周圍的小膠質細胞吞噬Aβ沉積，降低Aβ的神經毒性，緩解AD的癥狀。1999年，Elan公司對轉基因模型AD小鼠用Aβ1-42進行主動免疫取得成功[38]，隨后關于Aβ疫苗的研究逐漸展開。AN1792是首次用于人類的Aβ疫苗，盡管在轉基因模型AD小鼠中AN1792可降低Aβ的沉積、改善認知功能，但在臨床試驗中AN1792可導致6%的受試者感染腦膜炎，因此該藥已停用[39]。Bapineuzumab是一種針對人類的Aβ單克隆抗體，該藥是首個用于AD治療的免疫治療藥；根據神經病理學檢測結果，Bapineuzumab可降低Aβ42/Aβ40比率[40]。Gantenerumab是另一種單克隆抗體，可降低轉基因模型AD小鼠腦內Aβ聚集[41]，目前正在進行Ⅲ期臨床實驗。近來Doris研究表明，Aβ42的DNA疫苗對AD有一定療效[42]。此外，一些新的針對Aβ的疫苗正在研究之中，如GSK933776A、NI-101、PF-05236812、RN6G、SAR-228810及BAN-2401等[43]。

3 tau蛋白靶向療法

微管由微管蛋白及微管相關蛋白構成，tau蛋白是含量最多的微管相關蛋白，tau蛋白具有多個磷酸化位點，tau蛋白與微管結合依賴于其磷酸化狀態，磷酸化的tau蛋白與微管的結合力降低，從而影響微管的穩定。AD患者其tau蛋白過度磷酸化聚集成螺旋細絲，與微管的結合力降低，導致神經元骨架的降解。

3.1降低tau蛋白磷酸化糖原合成激酶3(GSK3)是參與tau蛋白磷酸化過程的關鍵酶。有研究報道長期使用咖啡因的人AD發生率降低；最近一項研究表明咖啡因可抑制GSK3β活性，在轉基因模型AD小鼠中咖啡因可降低Aβ的產生、改善癡呆小鼠認知功能[44]。Tideglusib是GSK3β的不可逆抑制劑，目前關于其對AD療效的研究正在進行[45]。胰島素對AD具有保護作用，臨床研究發現鼻內注射胰島素可降低GSK3β的活性，從而減少tau蛋白磷酸化[46]；目前關于胰島素在AD中的作用及其機制正在深入研究。

3.2阻止tau蛋白寡聚化阻止tau蛋白間的相互作用和神經元纏結纖維聚積的化合物可用于AD的治療。阿司咪唑和蘭索拉唑對tau蛋白有較高結合力，從而直接減少tau蛋白之間的相互作用[47]。染料亞甲藍可阻止tau蛋白間的相互作用[48]、抑制淀粉樣蛋白的聚集、提高電子傳遞、降低氧化應激、防止線粒體損傷、調節自體吞噬[48]、抑制AChE[49]及熱休克蛋白70(hsp70)的活性[50]。目前，無色甲基藍化合物LMTX正在進行Ⅲ期臨床實驗。

3.3加速已聚集tau蛋白的降解該策略是通過降解已聚集的tau蛋白而減少其毒性。研究表明參與變性蛋白折疊的伴侶蛋白hsp90能夠阻止tau蛋白的降解[51]，因此hsp90特異性抑制劑具有降解聚集Tau蛋白的能力。目前已知的hsp90特異性抑制劑很多[52]，其中一些正用于臨床研究，如姜黃素可抑制hsp90的活性[53]；在tau蛋白轉基因小鼠中注射姜黃素可降低tau蛋白的折疊、促進已折疊蛋白的解聚[54]。

3.4 Tau蛋白免疫療法具有不同藥理作用的抗原混合物皆可降低tau蛋白的病變，且其副作用較小。tau蛋白轉基因大鼠中注射抗tau蛋白磷酸化的單克隆抗體能夠激活其免疫活性，且活動度損傷更少、tau蛋白的磷酸化及難容性tau蛋白水平降低。目前，抗tau蛋白低聚物的單克隆抗體在動物實驗中已取得成功[55]。

綜上所述，膽堿酯酶、Aβ及tau蛋白是AD治療的重要靶點。目前盡管針對上述靶點的研究取得了一定的進展，但距離真正臨床應用仍然有很長的路要走。在今后的研究中，一方面需要對已知的靶點及相關藥物篩選做進一步深入研究；另一方面，AD神經病理學機制的研究進展可能會為AD的靶向治療提供新的方向。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.04.026

2014-09-17；

2014-11-24

國家自然科學基金項目(81171281).

*通訊作者，田紹文，E-mail:tsw.neuro@126.com.

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(此文編輯：朱雯霞)