創新抗腫瘤生物技術藥物臨床試驗總體設計思路的思考

王妙新　婁冬華

（南京醫科大學公共衛生學院，江蘇南京210029）

創新抗腫瘤生物技術藥物臨床試驗總體設計思路的思考

王妙新婁冬華

（南京醫科大學公共衛生學院，江蘇南京210029）

根據我國當前創新抗腫瘤生物技術藥物的研發現狀，對比分析目前國內外臨床試驗總體設計中采用的幾種方法，提出創新抗腫瘤生物技術藥物上市前必須開展的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗總體設計思路，供從事創新抗腫瘤生物技術藥物研發人員參考。

抗腫瘤；創新生物技術藥物；臨床試驗；方案設計

我國生物醫藥行業一直是國家高科技重點扶持的對象，從“七五”規劃到“十五”規劃、“863”、“963”、“火炬”、“攀登”計劃及國家自然科學基金的支持，培育了一批有較高科研創新實力的生物醫藥科技公司，并取得了一些高技術含量的研究成果，少量生物技術藥物已經上市，一批生物技術藥物正在注冊申報或正在進行臨床試驗。

創新生物技術藥物的研發需經歷從靶點選定、先導物獲取、先導物優化、預期候選藥獲得、臨床前研究、臨床試驗等一系列過程。歷時十幾年，需要投入大量的人力和資金。根據塔夫茨藥物研發中心（Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）最近的報告，一個成功獲批上市的新藥，平均需要投入大約25.58億美元。其中，13.95億美元為直接資金投入，11.63億美元為同期因研發失敗而導致的間接投入［1］，臨床試驗費用占到總費用的60%左右。

2014年，全球10只銷量最高的藥品共創造了830億美元的市場價值，其中7只為生物技術藥物，市值共計600億美元。生物技術藥物產業方興未艾，世界各國都在大力研發生物技術藥物。近幾年，我國處在生物技術藥物的密集注冊、申報階段，生物技術藥物的臨床試驗也將進入高峰期。近期，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心組織制定并發布的《生物類似藥研究與評價技術指導原則》，進一步明確了生物類似藥物的定義，規范和指導我國生物類似藥物的研發過程，加大了生物類似藥物仿制的難度，客觀上促使國內藥企更傾向于研發創新生物技術藥物。由于生物技術藥物與化藥相比有其自身的特點，其臨床試驗的總體設計思路與化藥也不盡相同。為此，本文通過對比分析目前國內外臨床試驗總體設計中主要采用的幾種方法，就創新抗腫瘤生物技術藥物臨床試驗總體設計方案提出一些看法，供從事創新抗腫瘤生物技術藥物研發人員參考。

1　創新抗腫瘤藥物上市前各期臨床試驗及其設計方法

按照《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》的要求，抗腫瘤藥物的臨床研究過程通常分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。這種分期非固定的開發順序，雖然對Ⅰ、Ⅱ期探索性試驗和Ⅲ期確證性試驗的要求有所不同，但統計假設的建立和檢驗可為Ⅱ期臨床試驗的組成部分，同樣，部分探索性研究也可為Ⅲ期臨床試驗的組成部分。

1.1Ⅰ期臨床試驗及其設計方法

Ⅰ期臨床試驗為初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學行為，為制定給藥方案提供依據，即為Ⅱ期臨床試驗提供推薦劑量和給藥方案。主要目的是探索不同給藥方案下的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）、劑量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）、合理的給藥方案，確定Ⅱ期臨床試驗推薦的給藥方案并按照國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心技術審評要求的注意事項組織實施［2］。

Ⅰ期臨床試驗設計方法主要有：3+3劑量遞增設計、連續重新評估設計（continual reassessment method，CRM）和改良毒性概率區間設計（modified toxicity probability interval，mTPI）3種。3+3劑量遞增設計是傳統的Ⅰ期臨床試驗設計，其操作簡單、易為醫生和臨床試驗工作者掌握，目前仍被廣泛使用。CRM設計和mTPI設計，理念先進，特別是mTPI設計在很多方面均優于3+3劑量遞增設計［3］，由于操作略顯復雜等原因，這2種設計方法尚未被國內專家采用。

1.2Ⅱ期臨床試驗及其設計方法

Ⅱ期臨床試驗為初步評價藥物治療作用的試驗。主要目的是考察藥物是否具有抗腫瘤作用，了解藥物的抗腫瘤譜，進一步探索和優化Ⅰ期推薦的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔、療程、聯合放化療等。同時需要進一步闡明給藥方案與安全性、有效性的關系，按照藥品審評中心技術審評要求的注意事項組織實施［4］。

Ⅱ期臨床試驗設計方法分為單階段和多階段設計，根據有無對照組設置，分為單臂試驗和隨機對照試驗。

多階段設計包括最優二階段設計（optional two-stage design）、自適應二階段設計（adaptive twostage design）、彈性二階段設計（flexible two-stage design）、最優三階段設計（optional there-stage design）等。通過事先擬定的研究終止標準，在試驗組的有效率未達到預期值時早期終止研究。其中，Simon兩階段設計因其簡單、易實施的優點，應用最廣［5］。

Simon兩階段設計以標準治療的有效率為下限，計算出試驗組最初達到治療效果所需的病例數，保證95%把握度，排除劣效可能性。

自適應試驗設計可分為單階段自適應設計與多階段自適應設計，根據有無事先確定樣本量又分為開放型與閉鎖型設計。自適應設計由于其操作的復雜性和自身存在的一些不足［6］，鮮見用于臨床試驗設計的報道。

單臂試驗常用于抗腫瘤新藥Ⅰ期臨床試驗設計，Ⅱ期試驗中也有采用，但采用隨機、平行對照試驗設計者居多。非細胞毒性藥物及非強免疫制劑藥物的臨床試驗，各期試驗中基本上均設對照。

1.3Ⅲ期臨床試驗及其設計方法

Ⅲ期臨床試驗為治療作用確證試驗。其目的是確證藥物在特定的目標人群中的有效性和安全性，評價腫瘤受試者的臨床獲益情況，為藥物注冊申請的審查提供充分的依據。

Ⅲ期臨床試驗設計大多為大樣本、隨機、平行對照設計，根據具體情況選擇安慰劑或陽性藥物進行對照。從維護受試者權益的角度出發，在有市售陽性藥物的情況下，采用陽性藥物進行對照；無市售陽性藥物時選用安慰劑進行對照。采用最佳支持治療或安慰劑進行對照時必須采用優效性檢驗設計。

2　抗腫瘤藥物臨床試驗總體設計方案及各自特點

2.1按Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分3個階段實施

系經典的抗腫瘤藥物臨床試驗總體設計方案。該總體設計方案具有各期臨床試驗目的明確的特點，后一階段的研究工作建立在對前一階段研究結果充分評估的基礎上，臨床試驗風險相對較小。通常情況，Ⅰ期臨床試驗的有效性指標選客觀緩解率（objective response rate，ORR）、Ⅱ期選無進展生存期（progression-free survival，PFS）、Ⅲ期選總生存期（overall survival，OS），這種選擇方法可使整個臨床研究周期相對較短，但存在ORR、PFS與OS結果不一致的風險，具體各階段臨床試驗選擇何種終點指標，需根據抗腫瘤藥物本身的抗腫瘤特點和臨床試驗總體設計方案，參照《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》要求，選擇臨床試驗終點觀察指標。

Ⅰ期臨床研究階段，有效性評估通常不是臨床試驗的主要目的，但也有國外臨床研究［7］在Ⅰ期階段納入較多的樣本量，采用PFS、OS指標進行有效性評估，這與該藥臨床試驗總體設計及該試驗在該藥一系列試驗中所要解決的問題，即與該試驗目的有關，也與藥物抗腫瘤的特點有關。

Ⅱ期設計中普遍采用隨機、平行對照試驗設計，所得試驗結果客觀，若采用陽性藥對照，可獲得與陽性藥的對比信息，盡早完成試驗藥的市場定位。

Ⅲ期臨床試驗普遍采用隨機、平行對照試驗設計，確證藥物在特定的目標人群中的有效性和安全性。

不足之處：①研究周期長，后一階段的臨床試驗必須等前一階段的臨床試驗完全結束后方可開展。②出現逐期審評的時候，需經3次審評，臨床試驗階段間隔時間較長。

2.2按Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期分2個階段實施

將Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗作為一個整體，完成Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗階段的研究內容，再開展Ⅲ期臨床試驗。Ⅰ/Ⅱ期聯合設計，可以看作是擴大的Ⅰ期研究，通常分2個部分進行。第1部分進行常規的Ⅰ期臨床試驗劑量爬坡和藥代動力學研究，每個劑量組3～6例受試者，直至確定最大耐受劑量（MTD）。同時，對受試者進行療效評估，確定試驗藥的生物有效劑量（biologically effective dose，BED），評估PK/PD的相關性。根據國外同類藥物的臨床試驗結果，盡可能納入靶點高表達的特定瘤種。然后在MTD劑量和BED劑量之間選擇高、中、低3個劑量組，納入同病種腫瘤的受試者，進行擴大的第2部分臨床試驗，初步比較各組的有效性和安全性，完成類似于傳統的Ⅱ期臨床試驗內容。可由第1部分結果，決定是否增加使用方法的探索組別。根據Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果，選擇有效劑量和特定瘤種進入Ⅲ期臨床試驗。舒尼替尼臨床試驗就采用這種設計［8］，獲得美國FDA的快速審批。

優點：①這種設計去除了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的間隔，對前一階段研究呈現陽性結果的項目而言，縮短了啟動Ⅱ期研究的等待時間。②可盡早淘汰無效藥物和選擇有潛力的藥物進入后續Ⅲ期研究。③可獲得更多樣本量的藥代試驗數據進行PK/PD分析。④可避免淘汰ORR很低，但能夠顯著延長mPFS和mOS這類藥物。

不足之處：Ⅰ/Ⅱ期聯合設計一般為單臂試驗設計，采用自身前后對照和組間對照，無平行組mPFS對照數據，只能與歷史數據進行比對。

2.3按Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期分2個階段實施

先開展Ⅰ期研究，再將Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗作為一個整體，完成Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的內容。

方法：根據Ⅰ期臨床試驗的結果，再將Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗作為一個整體開展臨床試驗。Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗采用適應性無縫設計［9］，其原理為：將Ⅱ期的探索性試驗與Ⅲ期的確證性試驗融為一體，再將其分成2個部分進行實施，根據獲得的第1部分臨床試驗結果選擇最佳處理組，可以對試驗方案的不合理之處進行中期調整，具有降低研究成本、縮短臨床試驗周期的優勢。

如前所述，由于采用自適應無縫設計原理，需要建模并需獲得監管部門的認可，具體操作相對復雜，對研究人員的要求相對較高，目前國內尚無先例，國外也較少采用。

3　我國創新抗腫瘤生物技術藥物研發特點

目前，國內生物制藥企業獨自開發新靶點原創藥的能力與國外同行相比，總體上還存在一定差距，大多為緊隨國外藥企研發步伐，開發國外已上市或正在進行臨床試驗即將上市的藥物，臨床試驗均有國外同靶點藥物的資料可供參考。起始劑量、最高劑量、臨床試驗推薦劑量、藥代動力學參數、生物標記物等均有研究數據可供參考，大多屬投資風險小的模仿創新。

藥物開發的目的主要是解決國內患者用藥的可及性，縮小與國外患者用藥的差距。同時，降低國內醫療費用，減輕患者和國家的醫療負擔。

4　創新抗腫瘤生物技術藥物臨床試驗總體設計方案推薦

根據國內外臨床試驗設計經驗和國內有關藥物臨床試驗法律法規的要求，結合創新抗腫瘤生物技術藥物自身的特點，從國內藥物研發的實際情況出發，提出創新抗腫瘤生物技術藥物臨床試驗總體設計的一些想法。

4.1《藥品注冊管理辦法》要求新藥上市前必須完成Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗，其宗旨是要求在上市前完成Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗的內容，并非將臨床試驗硬性分割為3個獨立的部分，只是經典地劃分比較貼近細胞毒抗腫瘤化藥臨床試驗的節點，《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》對此作了比較明確的闡述。

4.2臨床試驗的主要目的：盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進行后期的更大規模的臨床試驗。條件許可的情況下宜設陽性對照，通過早期階段檢驗出藥物相對已有治療在療效上是否具有優勢，盡早完成對產品的市場定位。

4.3Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期2個階段臨床試驗總體設計，可盡快獲知ORR很低但mPFS和mOS顯著延長的這類藥物的有效性信息，還具有在臨床試驗早期快速淘汰無效或毒性太大的藥物，及早了解藥物抗腫瘤譜。

4.4抗腫瘤生物技術藥物主要有重組治療蛋白質、重組疫苗和診斷或治療用的單克隆抗體等，與小分子抗腫瘤藥物相比有其自身的特點：①分子量大，半衰期長。2014年世界10大暢銷藥物中的利妥昔單抗（Rituxan）、貝伐單抗（Avastin）和曲妥珠單抗（Herceptin）的半衰期均在20天以上。長半衰期直接導致藥代試驗周期延長。②用藥后臨床出現完全緩解（CR）、部分緩解（PR）中位應答時間普遍較小分子細胞毒性藥物滯后，往往在連續給藥數月后才觀察到反應應答。③由于生物技術藥物針對腫瘤代謝的特殊環節，靶向性強，在殺傷癌細胞時基本上不損傷正常組織，低毒、耐受性好，在給藥劑量遠高于臨床有效治療劑量時，可能仍未觀察到劑量限制性毒性反應，需要通過一定樣本量的PK/PD數據分析來推測飽和給藥劑量和臨床試驗推薦使用劑量。這種情況已經為國外完成的抗PD-1單克隆抗體Ⅰ期臨床試驗所驗證。④存在免疫毒性和免疫原性等。

4.5有鑒于此，推薦創新抗腫瘤生物技術藥物的臨床研究總體方案為：按Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期2個階段實施，在Ⅰ/Ⅱ期階段采用Simon二階段設計方法，進行不同劑量組、用法用量組間的比較，以mPFS為主要療效觀察指標；Ⅲ期以mOS為主要療效觀察指標，采用大規模、多中心、平行對照試驗設計的思路。

具體步驟及考量如下：

4.5.1第一階段第一部分采用3+3劑量遞增設計納入受試者，根據藥物單次給藥半衰期的長短，選擇單次聯合多次給藥或獨立進行單次和多次給藥方式進行藥代和耐受性研究。抗腫瘤生物技術藥物的中位半衰期大多比較長，數天至數十天不等，單獨進行單次給藥試驗時需考慮受試者的權益保護及倫理委員會的意見，選擇無有效治療手段同時病程進展緩慢的受試者納入單次藥代試驗是一種理想的選擇，否則，為了獲得單次給藥的藥代參數，讓受試者單次給藥后較長時間不采用其他應對措施，實際操作難度很大，在此期間采取不影響藥代、耐受性和安全性觀察的輔助方法，將有助于提高受試者的依從性。

初始劑量和最高劑量的選擇，要根據本品臨床前研究結果，參考國外同類藥物Ⅰ期臨床研究結果擬定，并合理設置劑量組。劑量組及用法用量的設置宜參照臨床前研究結果及國外同類藥物的臨床試驗方案，同時滿足國內相關法規及指導原則的要求。

根據本品前期研究結果，參考國外同類藥物的臨床研究數據，選擇有效性觀察指標。

參考國外同類藥物的抗腫瘤反應應答時間，擬定給藥時間。如抗PD-1單克隆抗體其中位反應應答時間在12周左右，則其Ⅰ期連續給藥時間不宜少于12周。

4.5.2第一階段第二部分在獲得初步研究結果后，選擇合適的劑量組和瘤種進行用法用量的探索研究。出于維護受試權益的倫理考慮，選擇目前廣泛采用的Simon二階段設計方法、以PFS作為主要療效觀察指標估算這部分試驗的樣本量，開展用法用量的探索研究。所有受試者在考察有效性和安全性的同時進行藥代動力學、生物標記物、免疫原性檢測，進行PK/PD研究。在進行療效評估時，同時觀察以ORR作為主要療效觀察指標時的有效病例發生數量，若發生數量低于預期值時，宜仔細分析發生的原因，此時，當用ORR估算的樣本量小于用PFS估算的樣本量時，須慎重考慮繼續開展試驗的必要性。所有此階段納入的受試者，其研究給藥劑量不宜低于生物學有效劑量。

4.5.3Ⅲ期臨床試驗第一階段臨床試驗獲陽性結果后，接著開展第二階段的Ⅲ期臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗采用隨機、盲法、安慰劑/陽性藥、平行對照、優效性/非劣效性檢驗設計。

4.5.4后續臨床試驗在獲得單藥治療腫瘤的初步的有效性和安全性數據后，可以考慮開展與一線、二線標準用藥方案聯合治療腫瘤的臨床試驗，擴大藥物的使用人群，使更多患者早日受益。受試者納入條件參考相關適應證的NCCN指南及其診療規范。

5　抗腫瘤創新生物技術藥物上市前各期臨床試驗注意事項

5.1臨床試驗的樣本量必須滿足統計學要求和國家食品藥品監督管理總局規定的最小樣本量的要求。

5.2參加爬坡試驗的受試者必須為經常規治療無效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且可能從臨床試驗中獲益。在試驗設計時充分考慮單次給藥試驗受試者的權益保護。后續階段的臨床研究參考國外同類藥物及前期研究結果，選擇目標適應證，受試者納入條件參考相關適應證的NCCN指南及其診療規范，不能因臨床研究影響患者對疾病的治療。

5.3抗腫瘤生物技術藥物出現應答的時間一般比較長，如：抗PD-1單克隆抗體生物免疫制劑的中位應答時間在12周左右，受試者的預期壽命就不應少于3個月。

5.4設計臨床試驗用藥方案時應充分參考相關腫瘤的診治規范，不應為了臨床試驗，損害患者對疾病治療的權益。

5.5根據國外同靶點生物技術藥物已報道的嚴重不良事件，在納入受試者時應明確排除具有相關病史或疾病的患者參加臨床試驗，規避該部分患者參加試驗的風險。

5.6制定詳細的、切實可行的風險管理計劃和應急預案，提高臨床試驗的質量，保護受試者的權益。5.7在國內專家資源和病例資源有限，國內新藥臨床試驗項目眾多的情況下，事先運籌帷幄，充分利用有限的資源十分必要。

5.8做好與藥品審評中心專家的實時溝通，讓藥品審評中心專家實時參與到藥物臨床試驗的過程中來，聽取他們的指導意見，及時糾正偏差，有利于新藥的早日上市。

［1］Tufts Center for the Study of Drug Development.Sandra Peters How the Tufts Center for the Study of Drug Development Pegged the Cost of a New Drug at$2.6 Billion［EB/OL］.（2014-11-18）［2015-04-11］.http://csdd.tufts.edu/files/uploads/ cost_study_backgrounder.pdf.

［2］陳曉媛，王海學，錢思源，等.抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗設計的考慮要點［J］.中國臨床藥理學雜志，2009，25（2）：188-192.

［3］潘海濤.抗腫瘤藥物貝葉斯Ⅰ期臨床試驗設計方法比較研究［J］.統計與信息論壇，2013，28（5）：25-32.

［4］陳曉媛，王海學，錢思源，等.抗腫瘤藥物Ⅱ期臨床試驗設計的考慮要點［J］.中國臨床藥理學雜志，2009，25（3）：283-288.

［5］于浩，陳曉媛，柏建嶺，等.腫瘤新藥Ⅱ期臨床試驗中的多階段設計［J］.腫瘤，2008，28（1）：68-73.

［6］于莉莉，王素珍，薛富波，等.臨床試驗中自適應設計的理論與方法概述［J］.中國衛生統計，2008，25（4）：440-442.

［7］Gettinger SN，Horn L，Gandhi L，et al.Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab（Anti-Programmed Death 1 Antibody，BMS-936558，ONO-4538）in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（18）：2004-2012.

［8］FDA.Center for drug evalution and research package for application Number 21-938：clinical pharmacology and biopharmaceuticac review［EB/OL］.（2006-01-17）［2015-04-11］.http：//www. fda.gov/cder/foi/nda/2006/021938 S000 Sutent BioPharmR.pdf.

［9］吳瑩，侯艷，李康.適應性無縫設計在臨床試驗中的應用及研究進展［J］.中國衛生統計，2013，30（1）：140-142.

Consideration of General Design for Clinical Trials of Innovative Antitumor Biotechnology Drugs

Wang Miaoxin，Lou Donghua
（School of Public Health of Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210029，China）

According to the current research situation of China’s innovative antitumor biotechnology drugs and based on the analysis of the approaches adopted in the overall designs for clinical trials at home and abroad，general design ideas were put forward for phaseⅠ，ⅡandⅢof clinical trials which must be carried out before marketing for innovative antitumor biotechnology drugs so as to provide a reference for the personnel of research and development of innovative antitumor biotechnology drugs.

Anti-tumor；Innovative Biotechnology Drug；Clinical Trial；Schematic Design

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.10.013

2015-05-23）

王妙新，男，碩士，高級工程師。研究方向：臨床試驗與決策。E-mail：wangmiaoxin1968@163.com

婁冬華，男，博士，副教授。研究方向：統計理論與方法。通訊作者E-mail：loudonghua@sohu.com