葫蘆素E抗腫瘤作用的研究進展

李洪陽 李玫 沈志綱

（吉林省腫瘤醫院藥劑科，吉林 長春 130012）

葫蘆素E抗腫瘤作用的研究進展

李洪陽 李玫 沈志綱

（吉林省腫瘤醫院藥劑科，吉林 長春 130012）

以葫蘆素E、腫瘤、cucurbitacin E、cancer、tumor等作為關鍵詞，在PubMed、中國知網、萬方等數據庫中檢索有關葫蘆素E抗腫瘤方面的研究文獻，對關于葫蘆素E抗腫瘤方面的研究資料進行綜述。葫蘆素E對多個器官的腫瘤細胞具有明顯的抑制作用，隨著抗腫瘤方面研究的深入，葫蘆素E有望被開發成新一代的抗腫瘤藥物。

葫蘆素E；抗腫瘤作用；作用機制；研究進展

葫蘆素是廣泛存在于葫蘆科植物的一類四環三萜類化合物，葫蘆素B和葫蘆素E是眾多葫蘆素家族中含量較多的兩種化合物［1］，葫蘆素藥理作用廣泛，而葫蘆素E也具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理作用。國內外學者對葫蘆素抗腫瘤作用的研究多集中在葫蘆素B，而對葫蘆素E的研究不多。葫蘆素E抗腫瘤的作用機制主要包括阻滯G2/M細胞周期、誘導細胞凋亡或死亡、破壞細胞骨架、影響細胞信號通路［2-7］，本文以靶器官為分類依據，綜述了國內外學者在葫蘆素E抗腫瘤作用方面的研究。

1 葫蘆素E的抗腫瘤作用

對葫蘆素E的抗腫瘤研究，目前主要是以體外的離體癌細胞系來進行的，因此本文在以下幾個方面綜述葫蘆素E的抗腫瘤作用。

1.1 乳腺癌

藍天等［8］以人乳腺癌MDA-MB-231和Bcap-37細胞為研究對象，以5個不同濃度的葫蘆素E分別處理以上細胞，處理時間分別為24，48，72小時，用 western-blot檢測 MDA-MB-231和 Bcap-37細胞內 Pro-Caspase、cleaved PARP和 cleaved Caspase-3蛋白水平的變化，用流式細胞儀檢測葫蘆素E對細胞凋亡和細胞周期分布的影響；結果發現葫蘆素E能夠抑制乳腺癌細胞的增殖，抑制作用與葫蘆素E濃度呈正相關；抑制作用可能是因為G2/M周期被阻滯以及誘導細胞凋亡。Kong Y等［9］以MDA-MB-468和SW527細胞為實驗對象，發現葫蘆素 E能夠顯著降低 Cyclin D1、Survivin、XIAP、Bcl2和Mcl-1的表達，阻滯乳腺癌細胞的G2/M周期，從而抑制乳腺癌細胞增殖。

Zhang T等［10］的體外離體實驗表明，葫蘆素E能夠顯著抑制乳腺癌細胞的遷移和侵襲；進一步以動物實驗為研究基礎，以腹腔注射作為給藥途徑，葫蘆素E能夠抑制乳腺癌細胞向肺部轉移，離體實驗和體內實驗都證實了葫蘆素E能夠抑制乳腺癌細胞的轉移。

1.2 肝癌

和葫蘆素E同為四環三萜類的葫蘆素B，臨床上能夠用于原發性肝癌的治療，但對葫蘆素E在抗肝癌方面的研究卻還停留在離體細胞實驗階段。唐嵐等［11］以95%乙醇為提取溶劑，從中藥甜瓜蒂中提取了葫蘆素類成分，采用柱層析法分離得到四個化合物，經MS，1H-NMR以及13C-NMR確定為葫蘆素E、葫蘆素B、葫蘆素B-2-O-葡萄糖苷、葫蘆素A，分別用以上四個化合物處理人肝癌HepG-2細胞，結果發現葫蘆素E以及其他三個化合物均能較好地抑制HepG-2細胞的增殖。李艷春等［12］用不同濃度的葫蘆素E來處理人肝癌HepG-2細胞和BEL7402細胞，用MTT法檢測葫蘆素E對細胞的抑制作用，western-blot檢測細胞周期調節蛋白的表達情況，結果發現葫蘆素E可以誘導HepG-2細胞和BEL7402細胞G2/M周期阻滯，可以下調CDK1蛋白的表達，上調P21蛋白的表達，從而抑制人肝癌HepG-2細胞和BEL7402細胞的增殖。

1.3 卵巢癌

單曉蕾等［13］以人卵巢癌細胞 ES-2為研究對象，分別用不同濃度的葫蘆素E處理ES-2細胞，用 western blot檢測處理后細胞內的磷酸化STAT3的表達情況，用顯微鏡和流式細胞儀分別檢測細胞凋亡、細胞形態學變化以及細胞周期分布，用MTT法檢測細胞的增殖情況，結果發現葫蘆素E能誘導ES-2細胞凋亡、引起細胞周期阻滯、明顯降低磷酸化STAT3的表達，從而表現出較強的抗卵巢癌作用。

以人卵巢癌M5076為靶細胞，以多柔比星聯合葫蘆素E進行抗卵巢癌研究，發現葫蘆素E能夠使多柔比星較快地濃集于靶細胞，呈現出協同抗卵巢癌的作用。葫蘆素E發揮協同抗腫瘤作用時，不會增加多柔比星的不良發應［14］，這為臨床應用提供了依據。

1.4 腸癌

李麗等［15］以人結腸癌細胞 Caco-2為實驗對象，分別以不同濃度的葫蘆素E處理 Caco-2細胞，用 western blot檢測 p-cofilin、cofilin、LIMK2、p-LIMK2四種蛋白在Caco-2細胞中的表達情況，用熒光法檢測 G-actin、F-actin，用 Transwell小室跨膜實驗和劃痕試驗檢測葫蘆素E對Caco-2細胞遷移能力的影響，結果發現葫蘆素E明顯降低p-cofilin、cofilin、p-LIMK2三種蛋白的表達，對LIMK2表達基本無影響，能明顯破壞 F-actin，推斷出葫蘆素E可能抑制LIMK/cofilin信號通路而破壞細胞骨架actin，產生抑制Caco-2細胞遷移與增殖的作用。Hsu YC等［16］從五個臺灣的結直腸癌患者身上分離出原代癌細胞株，用葫蘆素E處理原代細胞，發現葫蘆素E能夠下調癌細胞中CDC2和 cylinB1的表達，產生 G2/M 細胞周期阻滯作用，在整個實驗中，葫蘆素E的劑量越大，產生的G2/M周期阻滯作用越明顯。

1.5 其他

葫蘆素E能夠破壞前列腺癌細胞的肌動蛋白細胞骨架，顯著地抑制前列腺癌細胞的增殖［17］；葫蘆素E能夠誘導口腔鱗狀癌細胞凋亡，而具有抗口腔鱗狀細胞癌的作用［18］；此外，葫蘆素E可以阻滯一些癌細胞的G2/M周期，而表現出抗鼻咽癌［19］、膀胱癌［20］、白血病［21］、胰腺癌［22］和神經膠質瘤［23］的作用。

2 結語

目前，經典的抗腫瘤藥物療效已經逐漸進入平臺期；而腫瘤發生的機制涉及多基因的多個環節，這使得靶向藥物的研發速度和運用也受到了一定的限制，因此近年來對抗腫瘤中草藥的研究逐漸深入。葫蘆素E來源于葫蘆科植物，對多個器官的癌細胞均有不同程度的抑制作用。綜上所述，葫蘆素E是潛在的抗腫瘤藥物，抗腫瘤作用有待于進一步研究。

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Study Progress on Antitumor Effects of Cucurbitacin E

Li Hongyang，Li Mei，Shen Zhigang（Pharmacy Department of Cancer Hospital of Jilin Province，Jilin Changchun 130012，China）

SThe research literature related to the antitumor effects of cucurbitacin E was searched from PubMed，CNKI and Wanfang database using the keywords such as“cucurbitacin E”，“cancer”and“tumor”and the information was screened and analyzed.Cucurbitacin E had an apparent inhibition on tumor cells of multiple organs.With the deep research on antitumor it is possible to develop a new generation of antitumor drug of cucurbitacin E.

Cucurbitacin E；Antitumor Effect；Mechanism；Research Progress

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.11.009

2015-06-25）

李洪陽，男，碩士，藥師。研究方向：中藥活性成分。E-mail：lihybcl@126.com李玫，女，主任藥師。研究方向：臨床藥學。通訊作者E-mail：741420601@qq.com