血清促甲狀腺素水平與甲狀腺癌關系的研究進展

史東寧，高權榮，張瑞明（內蒙古醫科大學:附屬醫院普外科，基礎醫學院，內蒙古 呼和浩特 00059）

·綜述·

血清促甲狀腺素水平與甲狀腺癌關系的研究進展

史東寧1，高權榮2，張瑞明1（內蒙古醫科大學:1附屬醫院普外科，2基礎醫學院，內蒙古 呼和浩特 010059）

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，近年來其發病率及診斷率不斷提高，其中絕大部分為分化型甲狀腺癌．引起甲狀腺癌發病的因素較多，研究發現促甲狀腺激素與甲狀腺癌的發病密切相關．本文圍繞促甲狀腺激素與甲狀腺癌的發生、發展、預后、實驗及臨床研究等方面對二者進行了系統的綜述．

甲狀腺癌；促甲狀腺激素；關系

0 引言

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，發病率約占全身惡性腫瘤的1．5%［1］，多見于女性患者，男女比例約為1∶4．按其組織形態學可分為:①分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）和濾泡狀甲狀腺癌（follicular thyroid cancer，FTC）；②甲狀腺未分化癌；③甲狀腺髓樣癌，近年診斷的甲狀腺癌絕大部分為 DTC．在過去的十年中，甲狀腺癌發病率在世界各地均大幅增加［2］，并呈逐年上升趨勢．因此，能夠指導甲狀腺癌，尤其是 DTC進行術前預測及術后治療因素的研究也越來越引起相關專業學者的研究和關注．

甲狀腺癌的致病因素較多，迄今最為明確的危險因素為電離輻射．此外，碘攝取異常、促甲狀腺素（TSH）及其受體、甲狀腺自身免疫性疾病、雌激素及遺傳等因素均與甲狀腺癌的發生、發展有一定關系．在眾多危險因素中，促甲狀腺素（TSH）近年來較受關注．臨床及實驗性研究發現，血清 TSH為 DTC的一個獨立預測指標．國內外眾多專家學者圍繞 TSH與DTC的發生、發展、診斷及治療，從基因突變、體外細胞培養、動物模型、大量臨床病例回顧性分析、術后病例臨床隨訪等方面對二者關系進行了大量歸納總結．現就甲狀腺常見疾病患者血清TSH水平與DTC關系的研究現狀作一總結論述．

1 TSH的結構和功能

人類的血清促甲狀腺激素（TSH）由垂體前葉分泌，約由211個氨基酸組成，整個分子結構是由 α鏈和β鏈兩條肽鏈組成的同分異構二聚體，在調節甲狀腺功能方面起關鍵作用．TSH與其受體在甲狀腺細胞膜上結合，上調細胞內蛋白激酶C（cAMP）水平，誘導 Ca2＋及磷酸肌醇的釋放．經信號級聯反應使TSH發揮促進甲狀腺濾泡細胞的增殖與分化及甲狀腺素的合成與釋放的作用．人體通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸對TSH水平進行調節，即一方面通過下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TSHR）促進其分泌，另一方面通過甲狀腺分泌的甲狀腺素（TH）抑制其分泌，從而時 TSH水平維持在一定水平．

2 TSH與DTC關系的體外研究及機制

Boelaert等［3］通過對甲狀腺細結節的細針穿刺病理學結果與 TSH水平進行比較，發現甲狀腺腫瘤患者發生癌變的機率隨血清TSH濃度的升高而增加．其他學者收集甲狀腺術后患者資料，得出相似結果［4］．國內大多學者研究也發現［5－6］高濃度的血清TSH增加了患者甲狀腺癌的風險．目前TSH與DTC的發病機制未完全明確，研究認為 TSH可能主要通過以下三種方式促進 DTC的發生及發展．

第一，通過體外培養甲狀腺癌細胞的實驗研究及動物模型研究發現:TSH與甲狀腺濾泡上皮細胞的促甲狀腺素受體相結合，形成激素-受體復合物，可間接刺激甲狀腺上皮細胞，使其分泌細胞生長因子、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子、胰島素樣生長因子等與惡性腫瘤生長密切相關的細胞生長因子，從而促進惡性腫瘤細胞的生長以及新生血管的形成，以上細胞生長因子在 DTC的生長中均相當重要［7］．在持續的高濃度 TSH刺激作用下，甲狀腺濾泡上皮細胞可發生過度增生，臨床上發現結節性甲狀腺腫合并甲狀腺癌者多數為乳頭狀癌．這可能是由甲狀腺濾泡上皮增生過程中出現乳頭狀增生和血管增生，前者過度增生成為甲狀腺乳頭狀癌．動物實驗［8］發現經低碘食物喂養的小鼠，血清 TSH水平較正常小鼠明顯增高，發生結節性甲狀腺腫的小鼠顯著增多，其中小鼠的DTC發生率可高達15．6%．通過以上研究可見，長期高濃度的TSH刺激對 DTC的發生起重要作用．

第二，高濃度 TSH可促進甲狀腺細胞基因突變從而誘發癌變，還能促進DTC細胞突破周圍的內環境屏障，向周圍組織器官侵襲擴散．DTC的侵襲性、轉移與低氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）、硫氧還蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）、抗氧化酶 1（Peroxiredoxin1，Prx1）在細胞水平上高表達有關，TSH可能通過HIF-1、Trx-1、Prx1信號傳導通路促進甲狀腺癌的發展［9］，同時癌細胞通過 Prx1-Trx1-HIF-1信號傳導通路完成向周圍組織器官轉移．Yeager等［10］通過動物實驗發現，在小鼠中高水平的血清TSH可促進甲狀腺癌腫向相鄰近組織和局部淋巴結的侵襲轉移，其可能與 TSH激活細胞內蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）和基質金屬蛋酶有關．

第三，TSH與促甲狀腺素受體相結合后，功能區TSHR的基因發生突變，以及信號轉導異常從而可能誘發DTC．Smith等［11］認為 TSHR基因對 PTC有抑制作用，而在高濃度 TSH持續作用下，TSHR基因啟動子區發生高甲基化表達，影響了其正常表達，使得TSHR基因對 PTC的抑制作用減少，從而促進了 PTC的發生和發展，使其發病率增高．Schagdarsurengin等［12］持相關意見，認為TSHR基因啟動子的甲基化率與分化型甲狀腺癌無關．此外，在信號傳導通路中的某些區域，如第 1到第 3胞內環的 C端，均由TSHR基因第 10外顯子編碼．TSHR關鍵位點的基因發生突變后，對應氨基酸序列也發生改變，導致 c-AMP通路持續激活，甲狀腺高功能腺瘤的發生與上訴因素密切相關，但是否該因素也為甲狀腺癌的致病因素，目前仍在爭議［13］．關于 TSHR基因突變在分化型甲狀腺癌病因中是否起決定性作用仍需大樣本、多中心的研究實驗進行證實．有關 DTC的具體發病機制有待更多學者進一步研究證實，也可能還與其他致病因素共同作用的結果．

3 臨床病例回顧性分析

Haymart等［14］回顧性分析了 863例行外科手術的甲狀腺結節患者，發現甲狀腺癌的發生與血清 TSH水平相關，當血清TSH＞正常值時，甲狀腺癌的發生率明顯增高；即使是正常值范圍內，其發生率也隨著TSH水平的升高而升高．Zafón等［15］的研究也同樣得出，分化型甲狀腺癌的術前血清 TSH水平較甲狀腺良性結節患者高，且惡性病灶的直徑也與TSH水平相關．相比之下，良性甲狀腺結節的大小與 TSH水平無顯著關系．國內王培順等［16］回顧性分析 6170例甲狀腺手術患者臨床資料，同樣發現隨血清 TSH水平的增高 DTC的發生率增加．姚禮等［17］收集分析了176例經術后病理結果證實的 DTC患者，其中淋巴結轉移者22例，血清TSH濃度明顯高于無淋巴結轉移者．

但仍有許多學者持相反意見，鄭冬梅等［18］報道，患者血清TSH的水平與甲狀腺結節的良惡性無關．Kim等［19］回顧性分析2 184例 DTC手術患者及 1700例對照組體檢者，發現排除年齡、性別、家族史等因素后正常參考值范圍內的TSH濃度與甲狀癌的發生呈正相關，但TSH濃度與甲狀腺癌的大小及進展分期無關．McLeod等［20］報道，較高的血清 TSH濃度與甲狀腺癌的發生有一定的相關性，但甲狀腺自身免疫性疾病也占據很大一部分關系．Hurtado-Lopez等［21］亦不支持 TSH作為獨立危險因素判斷甲狀腺癌．術前血清TSH水平與甲狀腺癌的關系還需進一步地研究．

4 TSH抑制療法

TSH抑制療法是 DTC患者術后的內分泌治療，應用外源性甲狀腺激素將 TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，除可補充 DTC患者所缺乏的甲狀腺激素外，還能抑制 DTC細胞生長［22］，從而抑制惡性腫瘤的復發．臨床首選 L-T4口服抑制，且需終身服藥．TSH抑制程度與術后 DTC的復發、轉移和癌癥相關死亡密切相關，國外學者研究證實［23－24］:經手術的 DTC患者，術后 TSH抑制治療對于高危組的 DTC患者的治療及預后受益，同時對于低危組 DTC后續治療也起重要作用．當然，長期使用超過生理劑量的甲狀腺激素，會造成亞臨床甲亢，引起諸如心血管系統疾病，及增加絕經后婦女骨質疏松的發生率，并導致其骨折風險增加［25］．因此，在TSH抑制治療的同時需對其副作用進行防治．

總之，DTC患者術后終生規律口服適量甲狀腺激素，不僅可以預防因甲狀腺功能減退而帶來的不適，而且可以降低DTC患者體內TSH水平，從而達到預防DTC復發、轉移的風險．TSH對 DTC患者術后的預防復發及后期治療都有很大臨床意義．

綜上所述，患者術前血清 TSH水平是輔助診斷DTC的一個重要指標，其與腫瘤分期、直徑、淋巴結轉移等正相關，結合其他檢查，有助于更準確地對甲狀腺疾病進行術前診斷．術后通過藥物進行 TSH抑制治療，使 TSH水平控制到一定范圍內，可降低 DTC的復發和轉移概率［26］．總之 TSH與 DTC密切相關，通過監測血清 TSH水平能夠對甲狀腺疾病，尤其是對 DTC的診療提供更多幫助．

［1］Parkin DM，Ferlay J，Curado MP，et al．Fifty years of cancer incidence:CI5 I-IX［J］．Cancer，2010，127（12）:2918－2927．

［2］Xing M．Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer［J］．Nat Rev Cancer，2013，13（3）:184－199．

［3］Boelaert K，Horacek J，Holder RL，etal．Serum thyrotropin concentration as a novel predictor ofmalignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration［J］．Clin Endocrinol Metab，2006，91（11）:4295－4301．

［4］Haymart MR，Repplinger DJ，Leverson GE，et al．Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage［J］．JClin Endocrinol Metab，2008，93（3）:809－814．

［5］魏 巍，曾小云，張 麗．血清促甲狀腺素水平與分化型甲狀腺癌相關性的研究［J］．中華內分泌代謝雜志，2013，29（5）: 400－402．

［6］史良鳳，關海霞，李玉姝，等．術前血清促甲狀腺激素水平與甲狀腺結節良惡性關系的研究［J］．中華內分泌代謝雜志，2010，26（3）:213－214．

［7］幸 兵，任祖淵，蘇長保，等．促甲狀腺激素型垂體腺瘤的臨床診療特點［J］．中華外科雜志，2011，49（6）:546－550．

［8］Kaushal M，Agarwal G，Mishra SK．Total thyroidectomy:the procedure of choice for multinodular goiter［J］．Eur J Surg，2002，168（3）:196－197．

［9］劉 翔，高 明．促甲狀腺素抗氧化傳導通路與甲狀腺乳頭狀癌侵襲力的關系［J］．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（4）:287－291．

［10］Yeager N，Klein-Szanto A，Kimura S，et al．Pten loss in themouse thyroid causes goiter and follicular adenomas:insights into thyroid function and Cowden diseasw pathogene［J］．Cancer Res，2007，67（3）:959－966．

［11］Smith JA，Fan CY，Zou C，et al．Methylation status of genes in papilary thyroid carcinoma［J］．Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2007，133（10）:1006－1011．

［12］Schagdarsurengin U，Gimm O，Dralle H，etal．CpG islandmethylation of tumor-related promoters occurs preferentially in undifferentiated carcinoma［J］．Thyroid，2006，16（7）:633－642．

［13］戴亞麗，張 帆，姜志茹，等．促甲狀腺激素受體第十外顯子基因突變與甲狀腺癌發病的相關性［J］．廣東醫學，2008，29（3）: 382－384．

［14］Haymart MR，Glinberg SL，Liu J，et al．Higher serum TSH in thyroid cancer patients occurs independentof age and correlateswith extrathyroidal extension［J］．Clin Endocrinol（Oxf），2009，71（3）: 434－439．

［15］Zafón C，Obiols G，Mesa J．Preoperative TSH level and risk of thyroid cancer in patientswith nodular thyroid disease:nodule size contribution［J］．Endocrinol Nutr，2015，62（1）:24－28．

［16］王培順，黎洪浩，黃天立，等．血清促甲狀腺激素水平與分化型甲狀腺癌致病風險關系研究［J］．中華普通外科學文獻:電子版，2011，5（6）:512－515．

［17］姚 禮，王 勇，嚴軼群，等．血清中 TSH濃度和分化型甲狀腺癌患者淋巴結轉移的關系［J］．海南醫學院學報，2014，20（9）:1257－1259．

［18］鄭冬梅，鹿 寧，陳 青，等．甲狀腺結節的臨床分析［J］．山東大學學報:醫學版，2009，47（8）:14－17，20．

［19］Kim HK，Yoon JH，Kim SJ，et al．Higher TSH level is a risk factor for differentiated thyroid cancerr［J］．Clin Endocrinol，2013，78（3）:472－477．

［20］McLeod DS，Watters KF，Carpenter AD，et al．Thyrotropin and thyroid cancer diagnosis:a systematic review and dose-responsemeta-analysis［J］．Clin Endocrinol Metab，2012，97（8）:2682－2692．

［21］Hurtado-Lopez LM，Monroy-Lozano BE，Martinez-Duncker C．TSH alone is not sufficient to exclude all patients with a functioning thyroid nodule from undergoing testing to exclude thyroid Cancer［J］．Eur JNucl Med Mol Imaging，2008，35（6）:1173－1178．

［22］Brabant G．Thyrotropin suppressive therapy in thyroid carcinoma: what are the targets？［J］．Clin Endocrinol Metab，2008，93（4）: 1167－1169．

［23］Sugitani I，Fujimoto Y．Does postoperative thyrotropin suppression therapy truly decrease recurrence in papillary thyroid carcinoma？A randomized controlled trial［J］．Clin Endocrinol Metab，2010，95（10）:4576－4583．

［24］Hovens GC，StokkelMP，Kievit J，etal．Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer［J］．Clin Endocrinol Metab，2007，92（7）:2610－2615．

［25］Biondi B，Copper DS．Benefits of thyrotropin suppression versus the risks of adverse effects in differentiated thyroid cance［J］．Thyroid，2010，20（2）:135－146．

［26］Thomusch O，Machens A，Sekulla C，et al．The impact of surgical technique on postoperative hypoparathyroidism in bilateral thyroid surgery:a multivariate analysis of 5846 consecutive patients［J］．Surgery，2003，133（2）:180－185．

R587．2

A

2095-6894（2015）03-146-03

2014-12-20；接受日期：2015-01-05

史東寧．在讀碩士．研究方向:外科學．E-mail:stoneningim01@163．com

張瑞明．E-mail:zrm005@sohu．com