免疫炎癥反應在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

江高峰,秦旭平,李 潔,2*

(1.南華大學藥物與藥理研究所,湖南衡陽421001;2.郴州市第一人民醫(yī)院藥劑科)

免疫炎癥反應在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

江高峰1,秦旭平1,李 潔1,2*

(1.南華大學藥物與藥理研究所,湖南衡陽421001;2.郴州市第一人民醫(yī)院藥劑科)

免疫應答在動脈粥樣硬化(As)的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關重要的作用。Toll樣受體(TLR)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-1β(IL-1β)作為介導機體免疫應答的重要炎性介質(zhì)在As進程中起著重要作用。對免疫應答及相關炎癥因子在As形成中的作用進行深入研究,不僅有助于理解As的形成過程,而且能為臨床防治心血管疾病提供新的治療靶點。

Toll樣受體; 腫瘤壞死因子-α; 白介素-1β; 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)指在動脈及其分支血管壁內(nèi)膜發(fā)生脂質(zhì)沉積,主要為膽固醇及膽固醇酯,且平滑肌細胞大量增殖并向內(nèi)膜遷移,從而導致內(nèi)膜增厚并最終形成粥樣病灶的一種慢性炎癥性疾病[1]。近年來,隨著國內(nèi)人口老齡化進程的不斷加劇及人們飲食習慣的不斷改變,以As為病理基礎的心腦血管疾病發(fā)生率呈逐年上升趨勢,并成為致死的第一順位原因[2]。尋找As的發(fā)病機制,并以此為靶點延緩或逆轉(zhuǎn)As發(fā)生及發(fā)展,是降低包括腦卒中、冠心病、急性心肌梗死等心腦血管疾病的關鍵[3]。大量證據(jù)顯示,免疫應答在As的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關重要的作用。Toll樣受體(toll like receptors,TLRs)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)及白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)作為介導機體免疫應答的重要炎性介質(zhì)在As進程中的作用日益受到關注[4]。本文就TLRs、TNF-α及IL-1β與As的相關性做一綜述,旨在進一步闡明As發(fā)生機制,并為尋找As治療靶點提供新思路。

1 免疫炎癥反應與動脈粥樣硬化

人體As斑塊中包含大量免疫細胞(主要為T細胞及巨噬細胞)、炎癥細胞、血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、細胞外基質(zhì)及富含脂質(zhì)的細胞碎片[5]。免疫細胞的募集是誘發(fā)As斑塊形成的主要因素。低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)大量沉積于血管內(nèi)膜,其活化內(nèi)皮細胞,誘導T細胞及單核細胞向動脈內(nèi)皮趨化,促進血管平滑肌細胞及內(nèi)皮細胞分泌大量巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF),M-CSF誘導單核細胞分化為巨噬細胞,后者的炎性反應是As的重要誘因[6]。隨著時間的推移,斑塊進展為更加復雜的病變。死亡細胞及細胞外脂滴共同形成斑塊核心,而富含膠原的基質(zhì)及平滑肌細胞則包繞其外。斑塊內(nèi)除T細胞及巨噬細胞外,還包括大量肥大細胞、樹突狀細胞(dendritic cell,DC),及少量自然殺傷T(natural killer T,NKT)細胞及B細胞。斑塊中的T細胞可識別局部抗原,誘發(fā)免疫級聯(lián)反應,進一步加重局部炎癥反應及斑塊形成[7]。而斑塊炎癥反應的加劇又可誘導局部蛋白質(zhì)水解,造成斑塊破裂及血栓形成,并最終導致與As相關性的心血管事件的發(fā)生[8]。總之,免疫炎癥反應在As的發(fā)病機制中扮演重要角色,并貫穿As發(fā)生發(fā)展的整個過程[9],尤其以TLRs、TNF-α及IL-1β為代表的免疫分子網(wǎng)絡在其中發(fā)揮重要作用,三者相互影響,相互促進,其作用機制復雜,調(diào)控以 TLRs、TNF-α及 IL-1β介導的免疫炎癥反應可能是防治As的潛在靶向。

2 TLRs與動脈粥樣硬化

Toll基因?qū)儆诳缒な荏w,最早被發(fā)現(xiàn)于果蠅中,其可參與調(diào)控胚胎果蠅背腹軸分化并介導果蠅產(chǎn)生天然免疫反應。基于果蠅Toll信號途徑與哺乳類動物白介素-1(interleukin-1,IL-1)信號途徑的高度相似性,Toll在果蠅先天免疫反應中的作用逐漸被學者認可[10]。1997年,有研究首次鑒定并克隆了一種人細胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白,因其與果蠅Toll分子高度同源而被命名為Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)[11]。不同的TLRs可識別不同的病原體相關分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs),是先天免疫反應的重要機制組成。TLR2識別肽聚糖(peptidoglycan,PGN)、TLR4識別脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、TLR5識別鞭毛蛋白,TLR9識別細菌基因組CpG-DNA。此外,TLRs還可形成諸如TLR1-TLR6、TLR2-TLR6的同源或異源二聚體,從而拓寬其識別功能[12]。

As進程包括斑塊形成、進展及破裂等多個階段,每個階段的細胞與分子特征各異。越來越多的證據(jù)顯示TRLs可參與As進程,并通過多種途徑貫穿其始終[13]。TLRs在機體炎癥反應及免疫級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用。TLR4作為LPS信號轉(zhuǎn)導受體,可介導包括依賴MyD88及非依賴MyD88途徑的信號通路,前者募集IL-1受體相關激酶(IL-1 receptor-associatedkinase,IRAK),IRAK磷酸化后與TNF受體相關因子6(tumour necrosis factor receptorassociated factor 6,TRAF6)結(jié)合,活化的TRAF6磷酸化IκB激酶,進而活化NF-κB,啟動炎癥因子轉(zhuǎn)錄,后者則通過IFN-β誘導連接蛋白(TIR-domaincontainingadaptor protein inducing IFN-β,TRIF) 和TRIF相關接頭分子(TRIF-related adaptor molecule,TRAM),同時激活NF-κB和IRF,誘導相關靶基因合成[14-15]。T細胞及單核細胞募集并趨化至動脈血管壁是As形成的早期事件,該過程是通過內(nèi)皮細胞表面粘附因子介導實現(xiàn)的,而內(nèi)皮細胞表面粘附因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)又與NF-κB調(diào)控密切相關[16]。LPS通過TLR4信號通路激活NF-κB上調(diào)內(nèi)皮細胞白細胞粘附分子(endothelial leukocyte adhesion molecules,ELAM)、血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)、細胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)等趨化因子表達從而參與T細胞及單核細胞的增殖和募集,并啟動炎癥反應。

TLRs受體亞型不同,對As的作用有差異。細胞膜上的TLR4、TLR2受體促進了As的生成,而胞內(nèi)TLR3則對此有抑制作用。有報道血管外膜成纖維細胞中TLR4激活促進血管內(nèi)膜生成,而TLR4缺陷的基因敲除鼠模型中此作用顯著降低,并伴有TNF-α和IL-1β的下調(diào),表明TLR4參與As進程中動脈內(nèi)膜形成機制以及炎癥因子的分泌[17-18]。TLR4介導內(nèi)膜平滑肌細胞增殖促進As發(fā)生發(fā)展[19]。As斑塊的不穩(wěn)定性是誘導臨床心血管事件的獨立危險因素,而前者主要是由于炎癥反應進展所致。TLR4通過激活信號級聯(lián)反應激活NF-κB和MAPK通路,誘導蛋白酶及炎癥因子表達。炎性細胞大量聚集并分泌基質(zhì)降解酶,可改變斑塊結(jié)構(gòu),增加斑塊脆性,使斑塊易于破裂。而TLR4基因缺陷小鼠As模型中,斑塊穩(wěn)定性顯著提高,說明TLR4信號通路與斑塊穩(wěn)定性密切相關。有報道TLR4信號途徑可上調(diào)凋亡因子表達,細胞凋亡是促使斑塊不穩(wěn)定的獨立危險因素[20],TLR4通路通過誘導平滑肌細胞凋亡,可以導致斑塊不穩(wěn)定甚至破裂[21]。TLR2在As的發(fā)生發(fā)展中與TLR4起協(xié)同作用。LDLR-/-小鼠敲除TLR2能使斑塊面積縮小伴隨巨噬細胞凋亡率下降[22]。當體內(nèi)同時轉(zhuǎn)染TLR2和TLR4可以導致As的形成加速[23]。而胞內(nèi)的TLR3對As起保護作用,ApoE-/-小鼠缺失TLR3后能加速As的啟動和頸動脈彈性膜的斷裂,使用TLR3抑制劑,可降低損失血管處新內(nèi)膜的形成。TLR3可以保護高膽固醇血癥和損傷誘導的斑塊[24]。因此,深入了解TLRs對As的促進及保護作用,很可能成為治療As的新靶點。

3 TNF-α與動脈粥樣硬化

1975年,Carswell等首次于接種卡介苗的小鼠血清中發(fā)現(xiàn)一種可引起腫瘤出血壞死的活性因子,并將其命名為腫瘤壞死因子(TNF)。按結(jié)構(gòu)類型可將TNF分為2類,即 TNF-α及 TNF-β,二者具有相似的生物學活性。TNF-α主要由活化的單核巨噬細胞及淋巴細胞生成,其分子量為17 kDa,共由157個氨基酸組成。TNF-α的蛋白前體包含26個疏水氨基,從而使TNF-α具有跨膜性,經(jīng)由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的介導,使其最終成為成熟的人類TNF-α[25]。TNF-α具有多種生物學活性并參與機體免疫應答、炎癥反應等進程。TNF-α可通過激活T細胞和巨噬細胞增殖,調(diào)控 B細胞分化,增強自然殺傷細胞(natural killer,NK)的細胞毒性,達到調(diào)控免疫功能的作用[26]。在細胞因子網(wǎng)絡中,TNF-α可誘導脂質(zhì)介質(zhì)、生長因子及多種細胞因子表達,并通過與IL-1β協(xié)同作用參與細胞因子網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)調(diào)控[27]。此外,TNF-α 還可誘導包括 c-jun、c-fos、NF-κB 等在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子表達,促使花生四烯酸分泌,抑制脂蛋白酶活性。

TNF-α作為介導機體內(nèi)免疫應答及炎癥反應的前炎性細胞因子,其表達水平與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展密切相關。TNF-α導致動脈內(nèi)皮炎癥細胞浸潤及內(nèi)皮受損可能是通過調(diào)控炎癥因子表達,促使細胞粘附分子分泌,誘導炎癥細胞粘附與聚集,并最終導致發(fā)熱、中性粒細胞增殖及血流動力學改變等炎癥反應。TNF-α在動脈粥樣硬化炎癥反應早期階段誘導IL-1、IL-6、白細胞粘附分子ICAM-1等炎癥因子大量表達,并促使ICAM-1趨化大量單核白細胞使其粘附于血管內(nèi)皮組織表面并向內(nèi)膜方向聚集,引起血管壁炎癥反應[28],TNF-α被認為是誘發(fā)As及斑塊不穩(wěn)定的獨立危險因素。

TLRs信號轉(zhuǎn)導通路激活下游NF-κB和MAPK通路,引起TNF-α過表達,而TNF-α可通過調(diào)控細胞增殖、分化及凋亡等參與As進程[29]。TNF-α過表達還可促進活性氧自由基(reactive oxide species,ROS)大量生成,最終導致內(nèi)皮功能紊亂,使內(nèi)皮細胞活化、受損,造成血管壁損傷及血栓形成,加劇心肌細胞凋亡,導致心肌生理結(jié)構(gòu)及功能損傷,最終導致As斑塊形成,并加劇斑塊不穩(wěn)定性[30]。臨床研究顯示,內(nèi)皮功能紊亂及主動脈僵硬可加劇As進程,而采用anti-TNF-α療法,可有效改善內(nèi)皮損傷,降低主動脈僵硬程度,減輕局部炎癥反應,從而緩解或逆轉(zhuǎn)As進程[31]。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在健康人群冠脈組織中無表達或弱陽性表達,在穩(wěn)定性斑塊組織中顯著表達,而在不穩(wěn)定斑塊組織中則極顯著表達,提示TNF-α的過表達可啟動動脈粥樣硬化形成機制。而TNF-α相關的凋亡誘導配體(TNF related apoptosis inducing ligand,TRAIL)可通過死亡受體途徑誘導內(nèi)皮細胞凋亡參與As發(fā)生機制。了解TNF-α致As的作用機制可能為As的臨床診斷及治療指明新方向。

4 IL-1β與動脈粥樣硬化

IL-1β是IL-1的主要分泌形式,主要由巨噬細胞、淋巴細胞、單核細胞、內(nèi)皮細胞、星狀細胞及腫瘤細胞等分泌和釋放。IL-1β在合成初期首先形成31 kDa大小的前體,即Pro-IL-1β,之后Pro-IL-1β被IL-1β轉(zhuǎn)換酶降解,形成大小為17 kDa的多肽物質(zhì),即成熟的IL-1β,隨后其被釋放至細胞外并發(fā)揮多種生物學活性。IL-1β的生物學活性是通過與其相應的高親和力受體(IL-1R)介導產(chǎn)生的,目前已知的兩種細胞表面IL-1R包括I型IL-1R(IL-1RI)和II型(IL-1RII),二者分子量大小分別為80 kDa和67 kDa。IL-1β的生物學活性的異同主要依賴于其所釋放的細胞因子含量,IL-1β低表達狀態(tài)下,其主要作為局部炎癥反應介質(zhì),并作用于血管內(nèi)皮細胞及單核巨噬細胞系,從而誘導IL-6合成;而當IL-1β高表達時,其可進入血液循環(huán)系統(tǒng)并產(chǎn)生致熱作用[32]。

目前研究認為IL-1β可通過多種途徑參與As進程,具體包括:(1)增加氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)及其受體(LOX-1)表達。IL-1β可通過上調(diào)ox-LDL及LOX-1表達,參與死亡蛋白介導的內(nèi)皮細胞損傷,促進平滑肌細胞增殖、趨化;上調(diào)細胞粘附分子表達,募集單核巨噬細胞并使其向血管內(nèi)皮下趨化;誘導巨噬細胞凋亡使其成為泡沫細胞;上調(diào)CD40及其配體表達,參與AS發(fā)展及斑塊破裂[33]。(2)促進細胞因子分泌。 IL-1β 可有效 促進 IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1、MCP-1 及 C 反應蛋白(C react protein,CRP)表達,從而加速As形成[34]。(3)誘導血漿纖溶酶原激活抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)和血小板衍化生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)合成。IL-1β可通過調(diào)節(jié)PAI-1、PDGF合成,直接影響血管內(nèi)膜中纖溶系統(tǒng)狀態(tài),從而促進動脈血栓形成。有研究顯示,動脈粥樣硬化模型大鼠血清IL-1β表達水平及升主動脈內(nèi)膜IL-1β蛋白表達水平均顯著高于正常大鼠,而免疫組織化學結(jié)果進一步表明,動脈粥樣硬化模型大鼠升主動脈內(nèi)膜顯著增厚,大量泡沫細胞聚集并覆蓋于血管壁表面,脂質(zhì)斑塊彌漫,血管壁平滑肌細胞、膠原纖維及彈力纖維排列紊亂,中膜彈力纖維顯著增粗,說明IL-1β過表達可能是誘導動脈血管生理結(jié)構(gòu)改變的主要因素,并以此促進動脈血栓形成。Persson等[35]以脂蛋白處理后的巨噬細胞作為研究對象,并用含IL-1β的培養(yǎng)基培養(yǎng)上述細胞,結(jié)果顯示IL-1β可顯著抑制上述巨噬細胞中脂質(zhì)代謝,同時加劇內(nèi)源性泡沫細胞的形成。Rios等[36]通過對667位冠脈綜合征患者進行研究發(fā)現(xiàn),冠脈粥樣硬化病變危險程度與其IL-1β-511位點的C＞T多態(tài)性密切相關。Olofsson等[37]采用RT-PCR對人腎動脈IL-1β的mRNA水平進行測定,結(jié)果顯示As斑塊處IL-1β的mRNA水平顯著高于健康人群。深入研究IL-1β參與As過程的多種途徑為As的發(fā)病機制提供了新的研究視角。

TLRs、TNF-α及IL-1β作為免疫炎癥反應介質(zhì),在As發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮至關重要的作用。TLR4表達缺失可以導致TNF-α和IL-1β的表達下調(diào)[22],TLRs通路可能是TNF-α和IL-1β表達的上游,進一步研究TLRs、TNF-α及IL-1β與As的相關性為闡明As發(fā)生機制并為防治As提供新思路。

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2014-10-21;

2015-02-04

國家自然科學基金資助項目(81202535,81173060);郴州市科技局資助項目(CZ2014015).

*通訊作者,E-mail:lijieemail2005@163.com.

(此文編輯:朱雯霞)