下肢動脈硬化閉塞癥的治療研究

朱曉亮曹燁民.上海中醫藥大學，上海20203；2.上海市中西醫結合醫院，上海200082

下肢動脈硬化閉塞癥的治療研究

朱曉亮1曹燁民2▲
1.上海中醫藥大學，上海201203；2.上海市中西醫結合醫院，上海200082

[摘要]下肢動脈硬化閉塞癥是一種常見病、多發病，嚴重影響人們的健康及生活水平，本文總結了近些年國內外學者關于下肢動脈硬化閉塞癥病因病機的認識，以及治療方法的探索，并分析總結，為下肢動脈硬化閉塞癥的治療提供借鑒。

[關鍵詞]下肢動脈硬化閉塞癥；病因；發病機制；治療研究

▲通訊作者

動脈硬化閉塞癥是動脈硬化逐漸發展的結果，是一種退行性病變，主要是細胞纖維基質、脂質和組織碎片的異常沉積，在動脈內膜或者中層發生增生過程中復雜的病理變化，多發生于40～70歲的中老年人。在美國，約有850萬人患有周圍血管疾病，其中年齡大于40歲的成年人占4.3%，年齡超過70歲的人群占14.5%[1-3]。國內統計顯示，ASO在普通人群中的發病率為3%～10%，75歲以上人群發病率高達15%～20%[4-6]。下面對近年來關于ASO的病因病機及治療研究作以綜述。

1 對ASO的病因及發病機制的認識

1.1脂質浸潤學說

1933年Anitichknow提出脂質浸潤學說，并不斷被證明和充實。在病理學檢查中，發現內皮細胞可吞噬脂類物質。大量實驗表明脂質增多和代謝紊亂與動脈硬化的形成密切相關，特別和LDL與HDL關系密切。當血液中抗動脈硬化形成的高密度脂蛋白（HDL）減少時，LDL和VLDL就會在動脈內膜脂蛋白酶作用下，將其分解并滲入到動脈壁內，滯留和沉積在動脈壁內的脂質如不能被吞噬清除，就會形成AS組織。在動脈硬化過程中低密度脂蛋白主要積聚在動脈內膜，當ASO發生時，膽固醇酯化酶活性增高，LDL量增多，所以動脈壁內脂質代謝紊亂與ASO病變過程密切相關。

1.2血流動力學學說

ASO發病過程中，血流動力學改變以及特殊的血管解剖部位是相互關聯的致病因素。研究表明，粥樣硬化斑塊出現在特定部位（如動脈分叉、狹窄等部位），這些部位存在渦流，或者血流緩慢，從而使血管通透性改變、內膜增厚[7]。Fung等[8]發現血流產生的切應力及其累加效應能引起血管壁組織重構，從而影響AS的發生、發展和病程轉歸。目前研究表明，動脈硬化斑塊主要是位于血管壁的低切力區，目前沒有研究直接證明湍流與動脈粥樣硬化的形成存在直接聯系。

1.3動脈內膜損傷學說

Ross[9]發現，AS形成的始動環節可能為內皮細胞損傷及功能異常。內皮細胞血管內膜的屏障結構具有多方面的生理功能，如調節血管張力，調節炎癥細胞的聚集，抑制血小板等[10]。多種易致動脈硬化（AS）發生的危險因素如高脂血癥等疾病均能使內皮細胞的增殖與凋亡穩態受到損害，血管緊張度、抗凝血等功能亦出現障礙，氧化修飾低密度脂蛋白OX-LDL、單核-巨噬細胞入內皮下誘導血液凝集和炎癥效應，促使泡沫細胞形成進而發展成為動脈硬化（AS）[11-12]。

另外關于AS形成的學說還包括慢性炎癥學說、平滑肌反應學說、ES反應過強學說等，有學者研究表明，AS可能是一種慢性炎癥過程，始于單核細胞與血管內皮的黏附，這一過程由細胞黏附分子所介導[13-14]。

2 對ASO的治療的認識

2.1控制風險因素

2.1.1絕對戒煙 在間歇性跛行患者中，有90%患者嗜煙，研究表明吸煙可以引起外周血管收縮，從而阻礙側枝循環的形成，易導致動脈粥樣硬化的形成，嚴重危害人類健康，因此動脈硬化閉塞癥患者應絕對禁煙。

2.1.2控制高脂血癥 實驗研究表明高血脂是誘發動脈粥樣硬化閉塞癥的一個誘因，所以應該預防性控制高血脂的發生，注意調整飲食結構，限制膽固醇、脂肪的過度攝入，將體重控制在正常標準范圍內。注意飲食療法，長期堅持均衡營養的攝入，多數患者血脂可下降至理想水平。

2.1.3治療相關疾病 多數ASO患者伴有糖尿病是醫學界公認的事實，而糖尿病又可以加速動脈硬化閉塞癥的發展，因此ASO患者應接受正規的糖尿病飲食及藥物治療。ASO患者還往往伴有全身動脈粥樣硬化，突出表現為高血壓、冠心病等，因此需要規范化治療，控制相應疾病的發生、發展，全面系統治療動脈硬化閉塞癥。

2.1.4運動及護理 治療間歇性跛行的最佳運動方法為增加行走距離，但必須注意的是盡可能增加跛行距離直至肌肉酸痛不能忍受為止，經過休息幾分鐘后繼續堅持鍛煉或者進行太極拳、馬步功等鍛煉，同時注意保持足部清潔，積極治療腳癬防止感染，注意足部保暖，鞋子要寬松舒適，防止磨破足部皮膚引發感染，甚至壞疽。

2.2藥物治療

2.2.1血管擴張藥物 應用血管擴張藥物如前列腺素E1、西洛他唑等治療ASO已經被廣泛應用于臨床，大量研究表明血管擴張藥物如脂微球化前列腺素E1能擴張血管、解除血管痙攣，促進側枝循環建立，從而治療肢體動脈硬化閉塞癥[15-17]。西洛他唑能升高血管平滑肌細胞活性而發揮擴張血管作用，還能抑制血小板活性防止其聚集，避免血管阻塞以及血栓形成，從而改善血液循環，改善ASO患者的臨床癥狀，提高其生活質量[18-19]。

2.2.2祛聚、溶栓、抗凝藥物 降纖和溶栓療類藥物主要降低纖維蛋白原濃度，預防血栓形成，溶解纖維蛋白，使已形成的血栓溶解。藥物包括鏈激酶、尿激酶、降纖酶等藥物；抗凝類常用藥物有普通肝素、低分子肝素鈣、以及口服抗凝劑雙香豆素類華法林等；祛聚常用藥物如阿司匹林、潘生丁、安步樂克等，抑制血小板聚集，防止血栓形成。

2.2.3抗動脈粥樣硬化藥 主要包括阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀等他汀類藥物，研究表明阿托伐他汀，可減少脂質浸潤和泡沫細胞形成，從而防止斑塊破裂而起到抗動脈硬化作用[20]。

2.2.4改善血流動力學藥物 己酮可可堿可以降低血液粘滯度，增加紅細胞的變形能力從而改善微循環，進而減輕動脈硬化閉塞癥患者靜息痛癥狀，行走距離亦可明顯增加。

2.3介入及手術治療

2.3.1介入治療方法 主要包括經皮穿刺動脈內成形術和支架成形術。國外學者[21]采用一種高速旋轉的導管對狹窄性病變進行旋切治療（PAC）。PAC導管主要有Auth旋切器，Kensey動力血管成形導管和Simpson導管等，主要應用于大動脈的病變，且低速旋轉PAC較高速旋轉PAC更安全[22]。有研究顯示，應用PAC治療膝下動脈硬化近期通暢率較好，但遠期通暢率需進一步觀察研究[23]。

2.3.2外科手術治療方面 主要包括動脈內膜切除術、動脈旁路移植術、內膜下血管成形術等。1947年Dos Santos首次報道主-髂動脈內膜切除術。該術式主要適用于髂總動脈或剛剛超過髂總動脈分叉處病變。動脈內膜切除術與人工血管旁路移植術相比具有以下優點：①屬于自體血管手術，無人管血管植入，②較少發生感染，尤其是用于伴有身體其他部位感染性疾病容易誘發膿毒癥者，③髂內動脈內膜切除，解除其官腔的狹窄，可是陽痿得到緩解。

動脈旁路移植術又分為人工血管和自體血管旁路移植術兩種。自體血管旁路移植材料來自患者自身，國外有學者研究報道自體靜脈移植的通暢率高于人工血管[24]。下肢動脈旁路移植術主要有兩種方法，一種是股動脈-膝上或膝下腘動脈旁路移植，手術簡單且效果良好。另一種是下肢遠端小動脈旁路移植，此手術難度較高，但需要注意的是，對同時伴有心腦血管疾患的老年患者因慎用此術式，以免引起不必要的后果[25-27]。關于人工血管旁路旁路移植術有學者研究發現，1、3、5年一期累積通暢率分別為77%、63%和53%；二期累積通暢率分別為94%、74%和66%；累積截肢率為9.2%，從而得出結論人工血管重建術是治療下肢動脈缺血，挽救肢體，改善生活質量的有效方法之一[28]。

內膜下成形術。研究表明Outback導管以及Pioneer導管的應用，可有效增加手術成功率，Frontrunner導管的應用可提高閉塞段的開通率[29]。

2.4其他治療

2.4.1基因治療 血管內皮生長因子（VEGF）是主要的生長基因，把VEGF基因用于各種載體攜載后，通過多種方式：如直接肌肉注射和基因電針技術等，導入缺血肢體可以促進側支血管形成[30]。

2.4.2干細胞移植 研究發現骨髓、外周血、臍血中有內皮祖細胞（EPC）存在，使干細胞移植治療缺血性下肢血管病，成為一種嶄新的治療方法。自體干細胞移植利用干細胞可以分化成為血管內皮細胞、血管內皮祖細胞，進一步分化成新毛細血管的遠離，通過骨髓動員、細胞移植等技術，在缺血肢體形成新生血管以改善血供，但其作用機制及安全性尚不明確，仍需臨床學者更加深入的探索。

3 討論

綜上所述，ASO的發病機制極其復雜，國內外學者形成了多種學說，各學說相互關聯，相互影響。脂質代謝紊亂以及血流動力學的改變是疾病發生的條件，動脈內膜損傷是形成關鍵，啟動疾病形成的機制，在平滑肌細胞增生的情況下，尤其是在動脈分叉、分支、狹窄和彎曲等特殊解剖部位，更加速了ASO的形成進程。對于ASO形成的具體機制還有待進一步探討，需要結合現代科學技術對其成因及發病機制進行科學系統研究。關于ASO的治療，應盡早及時，生活方面應注意健康飲食，均衡營養攝入，避免過度攝入高熱量及含脂質高的食物，絕對禁煙，注重鍛煉身體。在ASO未發病時期，積極治療基礎疾病，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等，口服相應藥物如降糖、控制血壓、調節血脂等藥物，預防疾病發生；在ASO發病期，應及早診治，聯合現代醫學手段及生物科技，口服藥物與介入及手術治療聯合應用，盡量保住患肢，避免截肢發生。

[參考文獻]

[1] Selvin E，Erlinger TP.Prevalence of and risk factors for peripheral arte-rial disease in the United States：results from the National Health and Nutrition Examination Survey，1999-2000[J].Circulation，2004，110（6）：738-743.

[2] Norgren L，Hiatt WR，Dormandy JA，et al.TASCⅡ working group. inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease（TASC Ⅱ）[J].J Vasc Surg， 2007，45（Suppl S）：S5-S67.

[3] Go AS，Mozaffarian D，Roger VL，et al.American heart asso-ciation statistics committee and stroke statistics subcommittee.Executive summary：heart disease and stroke statistics-2014 update：a report from the American Heart Association[J].Circulation，2014，129 （3）：399-410.

[4] 張建.下肢慢性動脈閉塞性疾病的外科血管旁路移植與腔內介入治療[J].中華普通外科雜志，2008，24（6）：12.

[5] 梁剛柱.側支循環在動脈狹窄和閉塞性病變中的代償意義[J].中華普通外科學雜志，2009，34（9）：860.

[6] 將米爾.下肢動脈硬化閉塞癥手術和介入治療適應證的選擇[J].中國中西醫結合外科雜志，2005，11（2）：97.

[7] Resnick N.Fluid shear stress and the vascular endothelium：forbetter and forworse[J].Prog Biophys Mol Biol，2003，81：177-199.

[8] Fung YC，Liu SQ.Elementary mechanics of the endothelium of blood vessels[J].J Biomech Eng，1993，115：1-12.

[9] Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis a perspective for the 1990s[J].Nature，1993，362：801-809.

[10] Flavahan NA.A therosclerosis or lipoprotein-induced endothelial dysfunction[J].Circulation，1992，85：1927-938.

[11] 葉希韻.山楂葉總黃酮對血管內皮細胞氧化損傷的保護作用[J].中國現代應用藥學雜志，2002，19（4）：265-268.

[12] 趙依帆.動脈粥樣硬化的炎癥信號通路研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（12）：1332-1334.

[13] Ross R.A theriosclerosis-an inflammation disease[J].N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

[14] Dandona P，Aljada A.A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus insulin resistance inflammation and atherosclerosis[J].Am J Cardiol，2002，90：27.

[15] 吳泉英.凱時配合治療下肢閉塞性動脈硬化癥50例臨床觀察[J].中國動脈硬化雜志，2007，15（10）：792.

[16] 王嘉桔.肢體動脈硬化性閉塞癥的病因、發病機理和病變發展特點[J].遼寧醫學雜志，1993，7（4）：170-172.

[17] 信鐵鋒.下肢動脈硬化閉塞癥治療進展[J].中國中西醫結合外科雜志，2009，15（2）：203-205.

[18] 李曉英.西洛他唑對急性冠狀動脈綜合癥患者炎癥因子及血脂水平的影響[J].中國動脈硬化雜志，2007，15 （10）：773-776.

[19] 于常英.西洛他唑對老年下肢動脈硬化閉塞癥患者超敏C反應蛋白及血脂的影響[J].山東醫藥，2009，49 （8）：92-94.

[20] Rubba P.Effects of atorvastatin on the different phases of atherogenesis[J].Drugs，2007，67（suppl 1）：17-27.

[21] Kensey KR.Nash JE.Abrahams C.et a1.Recanalization of obstructed arteries with a flexible，rotating tip catheter[J]. Radiology，1987，165（2）：387.

[22] Nowakowski FS，Freeman HJ.Endovascular therapy for arteriosclerotic Occlusion and stenosis from the infrarenal aorta to infrapopliteal aneries[J].Mt SinaiJ Med，2003，70 （6）：393.

[23] Zeller T.Two-year results after directional atherectomy of infrapopliteal arteries with the Silver Hawk device[J]. Endovasc Ther，2007，14（2）：232-240.

[24] Courtney DF，Flinn WR，McCarthy WJ，et al.Factors contributing to success and failure of femorotibial bypass grafts[J].World J Surg，1988，12：768-774.

[25] Gu YQ，Zhang J，Qi LX，et al.Surgical treatment of 82 patients with diabetic lower limb ischemia by distal arteial bypass[J].Chin Med J，2007，120（2）：106-609.

[26] 谷涌泉.下肢缺血的外科治療進展[J].實用老年醫學，27（2）：97-100.

[27] 谷涌泉.遠端流出道不良致嚴重下肢缺血39例的旁路移植術分析[J].中華普通外科雜志，2004，19（5）：267-268.

[28] 人工血管旁路移植術治療下肢慢性動脈缺血76例臨床分析[J].中華普通外科雜志，2003，18（4）：200.

[29] 張楊.下肢動脈硬化閉塞癥血管壁炎性因子的表達[J].中華實驗外科雜志，2012，29（11）：2153-2155.

[30] Shyu KG，Chang H，Wang BW，et al.Intramuscular vascular endothelial growth fact or gene therapy in patients with chronic critical leg ischemia[J].Am J，Med，2003，114（2）：852-892.

[中圖分類號]R543.5

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2015）23-46-04

[基金項目]上海市科學技術委員會科研計劃項目（13401901900）。

收稿日期：（2015-07-01）

The research in treatment of arterial occlusive disease of lower extremities

ZHU Xiaoliang1CAO Yemin2
1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203,China;2.Shanghai Integrated Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200082,China

[Abstract]Arterial occlusive disease of lower extremities is a common and frequently-occurring sickness, which seriously influences people's health and living standards. This article aims at providing reference on treatment of arterial occlusive disease of lower extremities, though analyzing and summarizing the views of domestic and foreign researchers about the etiology and pathogenesis of arterial occlusive disease of lower extremities, and the exploration of treatment in recent years.

[Key words]Arterial occlusive disease of lower extremities; Atiology; Pathogenesis; The research on treatment