隱源性卒中病因學最新研究進展

韓藝華，邢英琦，陳嘉峰

隱源性卒中是指尚未明確病因的缺血性卒中，此類缺血性卒中患者約占35%[1]，且隨著醫學技術的發展，反常栓塞、主動脈粥樣硬化、腦動脈夾層、高同型半胱氨酸血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）、偏頭痛、遺傳性單基因病等越來越多隱源性卒中的病因被發現。盡早發現病因、及早防治，可減少卒中的發病率，具有顯著的臨床意義。本文就隱源性卒中病因學最新進展做一綜述。

1 反常栓塞與隱源性卒中

反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是指來自右心或靜脈系統的栓子脫落后通過右向左分流，經房室缺口或異常動靜脈交通支進入體循環系統，造成大循環的動脈栓塞[2]。研究發現PE可能是隱源性卒中的重要病因之一[1]，引起PE的疾病包括卵圓孔未閉、房間隔瘤、肺動靜脈畸形等，在臨床工作中對不明原因的卒中患者應警惕PE的可能性，除核實典型癥狀體征外，還應盡早完善相關檢查，現對引起PE的疾病做一介紹。

1.1 卵圓孔未閉與隱源性卒中 卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圓孔瓣未能與繼發隔粘連、融合而充分閉合卵圓孔，左、右心房間先天沒有關閉的孔道，從而導致心房水平分流的一種常見先天性心臟病[3]。PFO與隱源性卒中密切相關，在成人中PFO的發生率為17%～35%，其中有20%～40%的PFO可發生缺血性卒中[4-5]。PFO導致卒中的發病機制仍未明確，但普遍公認的是“反常栓塞”學說。如合并持續性（如肺動脈高壓）或短暫性（如Valsalva動作）右心房內壓力升高時，血液可經未閉的卵圓孔出現心房水平的右向左分流，使右心或靜脈系統栓子進入腦動脈系統，形成PE，導致缺血性卒中[3]。PFO的大小及右向左分流的程度是PFO患者引起PE的一個重要因素，即PFO直徑及PFO造成的右向左分流較大時，容易產生PE，卒中發病率就越高[6]。不同年齡段的缺血性卒中患者合并PFO的發病率存在差異。文獻報道，約40%的中青年隱源性卒中患者中50%的患者合并PFO[7]。Handke等[8]對503例隱源性卒中患者的一項前瞻性研究，在131例年齡＜55歲的中青年組中PFO發生率為43.9%，而在372例年齡≥55歲的對照組中則為28.3%（P＜0.01），兩組比較差異具有顯著性。PFO是中青年不明原因缺血性卒中的危險因素[9]，因此對可疑的年輕缺血性卒中患者應常規行PFO篩查。經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）是診斷PFO的金標準[10]。目前，治療PFO的首選方法為經皮卵圓孔未閉封堵術[11]。

1.2 房間隔瘤、肺動靜脈畸形與隱源性卒中 房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）是指房間隔局部或整體呈現一種瘤狀凸向任何一側心房的心臟結構畸形，臨床上較少見[2]。當存在肺動脈、右心室、右心房壓力升高時，ASA易發生心房內右向左分流，形成PE，也是隱源性卒中的病因之一[12]。診斷ASA的金標準仍是TEE[13]。

肺動靜脈畸形（pulmonary arteriovenous malformation，PAVM）是指一支或多支肺動脈與肺靜脈直接相通，形成瘺管或瘤樣病變，而不經過毛細血管濾過，直接進入肺靜脈、回至左心，并進入體循環，形成右向左分流，從而提供PE的反流通道致缺血性卒中[14]。該病非常少見，但PAVM患者合并缺血性卒中的發病率卻較高，為10%～19%[15]。肺動脈造影是診斷PAVM的金標準[14]。

2 主動脈粥樣硬化與隱源性卒中

主動脈粥樣硬化斑塊是中老年隱源性卒中患者首先要考慮的病因。主動脈粥樣硬化性斑塊作為動脈-動脈栓塞的重要栓子來源逐漸被認識，升主動脈及主動脈弓部近端易損斑塊脫落可隨著前向血流進入頭臂干、左頸總動脈及左鎖骨下動脈，導致相應腦供血區發生栓塞事件，因此與隱源性卒中密切相關[16]。近年來，隨著超聲及影像技術的發展，發現降主動脈及主動脈弓部遠端內存在逆行性血流，甚至可到達主動脈弓上所有大動脈開口，血栓隨逆行性血流進入腦循環并引起腦栓塞也是隱源性卒中的病因[17]。主動脈粥樣硬化斑塊越厚且越不穩定，卒中的風險就越大，當斑塊厚度＜1 mm時不增加卒中風險，但是厚度在1～3.9 mm時卒中風險增加3.9倍，厚度≥4 mm時卒中風險增加13.8倍[18]。TEE是診斷主動脈粥樣硬化金標準，可以清晰地探查有無斑塊、測量斑塊的厚度、成分及穩定程度[16]。總之，對于中老年隱源性卒中患者，經超聲、影像學等相關檢查均未發現顱內、外血管和心臟器質性病變，應首先考慮主動脈粥樣硬化斑塊可能性，并及時行TEE檢查，早發現、早治療。

3 腦動脈夾層與隱源性卒中

動脈夾層是指一層或多層血管壁撕脫，血液進入血管壁，在血管壁內形成壁內血腫或引起血栓形成[19]。腦動脈夾層以青年人常見。約2%的缺血性卒中由腦動脈夾層所致，但在青年缺血性卒中患者中有10%～25%是由腦動脈夾層所致[20]。腦動脈夾層所致的隱源性卒中在超聲檢測時發現約60%的腦動脈夾層患者存在微栓子[19]，因此考慮腦動脈夾層所致隱源性卒中以動脈-動脈栓塞機制更常見，而不是夾層引起的血管狹窄或閉塞。但隨著壁內血腫的增大，血管管腔的狹窄引起血流動力學改變，可有低灌因素參與[19]。數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是診斷腦動脈夾層的金標準[21]。因此，青年缺血性卒中患者未發現常見致病因素，應考慮腦動脈夾層可能性，早期完善血管影像學檢查明確病因。

4 高同型半胱氨酸血癥與隱源性卒中

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸代謝的中間產物、間接維持體內各種甲基化的過程。高同型半胱氨酸血癥是缺血性卒中的一個新的危險因素，越來越受到關注[22]。國外一項meta分析顯示，血漿同型半胱氨酸每增加3 μmol/L，卒中風險增加19%；血漿同型半胱氨酸每降低3 μmol/L，卒中風險降低24%[23]。Clarke等[24]研究表明，降低血漿同型半胱氨酸水平能有效降低卒中風險，提示了血漿同型半胱氨酸水平與卒中的相關性。目前發病機制尚不明確，主要認為血漿內升高的同型半胱氨酸可損傷血管內皮細胞、影響脂質代謝、促進血管平滑肌細胞增殖，引起血管壁病變致促進動脈粥樣硬化，導致血管壁增厚、管腔狹窄閉塞和血栓形成[25]。因此，高同型半胱氨酸血癥的早發現和及時糾正會成為防治隱源性卒中的一個重要方法。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與隱源性卒中

OSAHS是由于各種原因導致上氣道部分或完全阻塞，睡眠時反復發生低通氣和（或）呼吸暫停，造成低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結構的改變[26]。越來越多證據顯示OSAHS為卒中的危險因素之一[27-28]。美國耶魯大學醫學院Yaggi等[28]的一項大型隨訪調查研究顯示，1022例缺血性卒中患者中，697例（68%）存在OSAHS；即使校正年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動等因素后，OSAHS仍與卒中明顯相關，其風險比（hazard ratio，HR）值為2.0，睡眠呼吸暫停指數（sleep apnea hypopnea index，AHI）＞每小時36次的患者新發卒中風險為3.3。

OSAHS引起嚴重低氧血癥、高碳酸血癥等造成血流動力學異常，引起一系列病理生理變化，均與卒中密切相關[29]。如低氧、高碳酸血癥和覺醒狀態反復刺激使交感神經過度興奮，釋放兒茶酚胺，血壓升高、心肌耗氧量增加，容易引發心肌缺血和心律失常，高血壓及心律失常均能增加卒中發病；低氧血癥激活細胞產生炎性因子，如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，它可促進動脈粥樣硬化；低氧血癥促進分泌紅細胞生成素，血液黏稠度及纖維蛋白原升高，血液處于高凝狀態，增加卒中風險。OSAHS的治療取決于患者的臨床表現及整夜睡眠監測圖的嚴重程度。目前，持續正壓通氣治療是OSAHS的首選療法，它可在呼吸過程中給予一定程度的正壓，防止氣道塌陷，增加肺泡通氣量，改善呼吸暫停患者的呼吸調節功能，提高動脈血氧飽和度，改善腦供血[26]。

6 偏頭痛與隱源性卒中

偏頭痛，尤其先兆性偏頭痛可能是缺血性卒中的一個新的危險因素[30-31]。在缺血性卒中，偏頭痛相關性卒中為0.5%～1.5%，在年輕缺血性卒中患者中，這一比例高達10%～14%[32]。偏頭痛相關性卒中的機制仍不明確。可能的機制為[33-34]：直接或間接激活血小板作用，促進血小板聚集；作用于血管活性物質，如蛋白C、蛋白S等，導致血液流變學改變；激活血小板釋放5-羥色胺和去甲腎上腺素等活性物質，引起偏頭痛患者的血流動力學改變，特別是大腦后循環血管的病理改變導致遠端血管的灌注不足，因此患者在偏頭痛的發作早期往往伴有視覺先兆等癥狀。以上均可引起血液流變學改變，如合并存在腦動脈持續灌注不足時即可促使卒中的發生[33-34]。因此，偏頭痛作為卒中的一個重要危險因素不可被忽視，預防偏頭痛對于降低缺血性卒中的發病率具有重要意義。

7 單基因病與隱源性卒中

近年來，遺傳性因素在缺血性卒中，特別是在青年缺血性卒中發病過程的作用中越來越受到重視。其中，Fabry病、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）是導致青年缺血性卒中最常見的遺傳性疾病。了解基因病與卒中的關系，有助于更全面地理解遺傳性疾病在卒中危險因素中的地位，從而為卒中的預防和治療提供幫助。

7.1 CADASIL與隱源性卒中 CADASIL是一種少見的單基因遺傳性卒中疾病。由NOTCH3基因突變導致相關的血管平滑肌細胞退行性變和嗜鋨顆粒沉積為其特征性病理改變，是一種非動脈硬化和非淀粉樣變性損害[35]。血管平滑肌細胞在腦血流量的自身調節以及維持腦部深穿支動脈的灌注壓方面發揮重要作用，因此常常表現為神經系統癥狀，且多累及腦深穿支動脈。典型的CADASIL具有明顯的家族傾向，以中年發病為主，以反復發作的皮質下缺血性卒中開始，隨病情進展可出現癲癇、肢體癱瘓、尿便障礙，最終導致假性延髓麻痹和四肢癱[36]。在血管平滑肌細胞表面發現顆粒性嗜鋨物質以及基因檢查發現NOTCH3基因突變是診斷CADASIL的金標準[37]。本病無有效的治療方法，且呈進行性加重，預后差。

7.2 Fabry病與隱源性卒中 Fabry病是一種X連鎖遺傳性溶酶體貯積病，以男性多見，其發病機制是由于Xq22上的基因突變或缺失，引起其編碼產物α-半乳糖苷酶缺乏，導致其代謝底物三聚己糖神經酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能降解，在腎、心臟、血管壁和神經系統等組織細胞中病理性堆積，繼而引起多系統、多臟器的損害[38]。Fabry病引起缺血性卒中的機制尚未明確，目前認為是Gb3積聚于腦血管內皮細胞、平滑肌細胞導致血管壁病變繼而引起卒中[39]。研究報道，Fabry病與缺血性卒中有密切的聯系，Fabry病患者的缺血性卒中發生率要高于普通人群，且多早于腎和心臟損害，可作為Fabry病的首個臨床表現[40]。Fabry病確診需要靠病理和基因學診斷，組織病理檢查示受累組織細胞中Gb3堆積是本病特征性病理改變，基因測序為診斷該病的金標準[41]。使用外源性酶制劑替代體內缺失的α-半乳糖苷酶是目前治療Fabry病的主要手段[38]，但目前尚無證據顯示可預防腦血管事件的發生，這一假設目前正待臨床研究的證實。

7.3 CARASIL與隱源性卒中 CARASIL是一種在青年期發病，臨床表現為反復卒中發作、進行性認知水平下降、腰痛和脫發的遺傳性腦動脈病，在日本多見，發病與HTRAl編碼基因突變相關[42]。CARASIL引起卒中的機制尚未明確，但普遍認為CARASIL的腦部癥狀是由小動脈病變所致，且存在動脈平滑肌細胞脫失及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分沉積，這些導致腦血管狹窄和腦血流調節障礙，進而引起缺血性腦血管病[43]。診斷需經HTRAl基因檢測確診[42]。目前尚無有效的治療方法，主要是對癥支持治療。

除常見的缺血性卒中危險因素外，在缺血性卒中的病因診治中還需要重視一些非常見病因或疾病。因此，臨床上應充分認識到引起缺血性卒中的復雜性，對病因不明、無常見卒中高危因素的患者，在現有的條件下，積極尋找病因，早期針對病因加強預防與治療，降低卒中的發病率。

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【點睛】

通過對隱源性卒中病因學最新進展的綜述，以便加強對隱源性卒中的認識，做到早發現、早防治，以降低卒中發病。

2015-2016年部分神經科及精神科相關國際會議