法舒地爾預防蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣的系統性研究

李明泉，舒磊，劉增軍，劉玲，王曉霞，王昕怡，趙明

蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一種起病急驟、進展迅速的腦血管疾病，常伴有不可預測的腦血管痙攣[1]，這一并發癥所引起的損傷是影響神經功能預后的主要因素和最主要的致死原因[2]。導致血管痙攣發生的因素主要包括動脈狹窄、內皮損傷與血液黏度增高所致血流動力學功能異常、白細胞黏附與氧自由基產物損傷等[2-4]。研究發現，SAH后蛛網膜下隙空間發生改變，從而激活G蛋白耦聯受體，導致Rho相關激酶（Rhoassocated kinase）活化并伴隨其異構體A（RhoA）的激活[2，5-7]。Rho激酶抑制肌漿球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，最終的結果是肌漿球蛋白激酶的活性超過其磷酸酶活性。以上變化結果引起肌漿球蛋白磷酸化，并促進肌動蛋白與肌球蛋白的相互滑動[8]。

法舒地爾（fasudil）及其活性代謝產物羥基法舒地爾均為Rho激酶抑制劑，可以通過對Rho激酶的抑制預防血流動力學異常及炎性過程[9]，從而阻斷腦血管痙攣病理生理過程。多項法舒地爾相關臨床研究結果顯示，對于SAH患者術后發生的腦血管痙攣及缺血性損傷具有預防作用[10-12]。但也有部分臨床研究結果提示，法舒地爾預防SAH后腦血管痙攣療效并不顯著[1，13]。本文選擇目前已發表的相關文獻進行法舒地爾對SAH后腦血管痙攣的預防療效進行評價。

1 方法

1.1 文獻檢索 本文選擇以下數據庫進行檢索：醫學索引在線（Medline）（1966年1月～2014年5月）、Embase數據庫（1980年1月～2014年5月）、谷歌學術搜索（Google scholar）（1998年1月～2014年5月）與中國生物醫學文獻數據庫（China Biology Medicine disc，CBMdisc）。應用關鍵詞進行檢索，中文關鍵詞：法舒地爾、腦血管痙攣、蛛網膜下腔出血。英文關鍵詞如下：fasudil，cerebral vasospasm，subarachnoid hemorrhage。同時手工檢索了其他可能的相關文獻。

由2名評價者獨立閱讀題目及摘要，根據文獻納入標準進行篩選可能的納入文獻。所有納入文獻由2名研究者分別閱讀全文后獨立進行評價、提取，意見分歧者由本文所有研究者共同評估至意見一致。本文文獻檢索語種限制為英文（English）和中文（Chinese）。

文獻納入標準為：①設有對照組的前瞻性臨床試驗；②研究對象為基于臨床或（和）影像學診斷的SAH患者；③干預措施為應用法舒地爾（單用）與標準（尼莫地平或安慰劑）療法；④報告結果至少包括腦血管痙攣發生率，或提供計算腦血管痙攣發生率的數據；其他信息包括重要臨床并發癥。

文獻排除標準：①回顧性研究；②重復發表數據。

1.2 數據提取 主要提取以下數據：樣本量，患者臨床分級，法舒地爾劑量，對照藥物種類與劑量，給藥時機與療程，臨床評判指標，不良反應。

1.3 文獻質量評價 由2名作者獨立復習文獻，遵照一致標準提取以上數據。遇有意見分歧者處理方法：所有研究者均參與討論至意見一致。由2名評價者應用改良Jadad量表對納入文獻質量獨立進行評價[14]。此量表定義分數范圍為0（極差）～7（嚴格）分。賦分點如下：隨機化序列生成方法、隨機化隱藏、盲法及退出。依據納入研究所賦分值進行亞組分析（方法學評分＜4分，或≥4分）。

1.4 統計學方法 本研究統計軟件為Stata 12.1。納入研究異質性檢驗方法為加權的Mentel-Haemszel卡方及I2定量表示。發表偏倚采用Egger線性回歸法檢驗。本研究中以P＜0.05表示差異具體顯著性。諸項分析指標均進行分層分析。

2 結果

2.1 檢索策略與文獻篩選 應用主題詞進行初步檢索，共產生7篇可分析研究，包含709例患者（圖1）。對于納入研究，所有作者意見均統一認為符合納入標準。

2.2 腦血管痙攣發生率的meta分析 共有7篇研究報告了SAH患者分別應用法舒地爾與對照藥物腦血管痙攣的數據[10，11，15-19]，經meta分析顯示，法舒地爾能夠降低SAH后腦血管痙攣發生率，相對危險度（risk ratio，RR）為0.54，95%可信區間（confidence interval，CI）為（0.38，0.77），I2=60.7%，P=0.018）（圖2）。Egger線性回歸法結果：發表偏倚檢驗P=0.317，95%CI（－2.25～5.68），因此納入研究不存在發表偏倚。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.3 分層分析

2.3.1 改良Jadad評分分層 本研究依據方法學改良Jadad評分對文章進行分層分析，1篇研究方法學評分＜4分[19]，相對于其他研究結果，該研究結果顯示法舒地爾治療組患者腦血管痙攣發生率最低，RR 0.31，95%CI（0.21，0.4）。評分≥4的研究中，法舒地爾治療組腦血管痙攣發生率并未顯示出低于對照人群［RR 0.67，95%CI（0.45，1.01），P=0.055］[10，11，15-18]。

2.3.2 人群分層 本研究依據研究人群進行分層分析，4項研究來源于中國[10，15-16，18]，3項來源于日本[11，17，19]。來自中國的研究結果提示，法舒地爾治療組腦血管痙攣發生率與對照人群并無差異［RR 0.66，95%CI（0.43，1.02），P=0.063］，且異質性無統計學差異（I2=8.9%，P=0.349）。日本人群的meta分析結果為RR 0.53，95%CI（0.282，1.009），P=0.053。研究結果之間異質性檢驗，I2=85.8%，P=0.001。法舒地爾治療組與對照人群比較腦血管痙攣發生率無統計學差異，異質性檢驗為高度異質性。

圖2 法舒地爾與對照組藥物預防蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣療效評價森林圖

2.3.3 對照藥物分層 本研究選擇對照藥物為尼莫地平的研究進行分層分析，3項研究設計中對照藥物為尼莫地平[10，16，18]，結果顯示，共有198例納入研究，97例為法舒地爾治療患者，101例為尼莫地平治療患者。兩組腦血管痙攣發生率比較未見顯著差異，［RR 0.828，95%CI（0.484，1.416），P=0.490］。異質性檢驗結果提示異質性低（I2=0，P=0.445）。

3 討論

Meta分析的優點之一是可以整合分析不同研究結果的數據，更加準確地評估某種藥物或治療方法的臨床效應。近年來已報告多篇關于在SAH患者中應用法舒地爾預防腦血管痙攣的臨床試驗（包括隨機和非隨機試驗），其中大部分研究將頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）出現低密度灶作為判斷療效的主要研究終點[10，15-19]。既往部分研究與meta分析結果，不斷受到更大樣本及更嚴格方法學試驗的挑戰。

20世紀90年代以來的多項研究結果表明，對于SAH患者，應用法舒地爾能夠預防腦血管痙攣引起的繼發性缺血性腦損傷，從而有益于患者的預后。Ma等的研究結果則未發現法舒地爾預防腦血管痙攣療效優于對照組[16]。新近一項以重癥SAH患者為研究對象的大樣本隊列研究結果表明，無論患者年齡如何，接受法舒地爾治療后患者均可通過降低腦血管痙攣發生率而獲益[20]。本研究中，共有7項臨床試驗結果中報道了腦血管痙攣發生率，meta分析結果表明，與對照組比較，法舒地爾治療組SAH患者腦血管痙攣發生率低于對照組。對依據方法學中設定的因素進行分層分析發現，改良Jadad評分＜4分的研究結果，與對照組相比法舒地爾能夠降低血管痙攣發生率，且差異比較顯著，發生血管痙攣的相對危險度僅為對照組30.6%；更大樣本的改良Jadad評分≥4分研究meta分析結果則提示，法舒地爾僅表現出了能夠降低腦血管痙攣發生率的趨勢，但并未體現出統計學差異（RR 0.67，P=0.055）。根據研究方法學評分分層分析結果，認為目前尚缺乏大樣本方法學嚴格的臨床研究數據支持法舒地爾對腦血管痙攣發生的預防作用。

納入本研究的臨床研究人群，包括日本與中國。人群分層分析結果表明，兩組人群單獨分析結果均未發現法舒地爾能夠更好地降低

腦血管痙攣發生率。這可能與進行分層分析后，各組樣本量減小，統計效能降低所致。我們期待更多人種、更大樣本量研究結果。

雖然尼莫地平緩解血管痙攣的具體機制尚不完全清楚，但其能夠保留良好的神

經功能，因此，美國心臟協會（American

Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）2012年《動脈瘤性蛛網膜下腔出血治療指南》中提及尼莫地平是美國食品和藥品管理局批準的治療SAH血管痙攣的唯一標準治療用藥并予以推薦[21]。本文對以尼莫地平為對照藥物的研究進行分層分析，結果提示，法舒地爾與尼莫地平預防血管痙攣療效并無差異（RR 0.83，P=0.490），但RR值小于1提示法舒地爾治療患者腦血管痙攣發生率低于尼莫地平組患者的趨勢。這一結果與此前一項嚴格設計的臨床研究結果一致[10]，但這一結論仍需更大樣本量研究驗證。

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