丙戊酸鈉緩釋片致嚴重肝功能損害1例

倪曉，蘇穎杰，劉曉琰

（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海 200127）

丙戊酸鈉緩釋片致嚴重肝功能損害1例

（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院藥劑科，上海 200127）

患者，男，62歲，因“左額葉膠質母細胞瘤術后”于2013年2月18日入院。2013年1月8日于外院行左額葉占位切除術，病理診斷為膠質母細胞瘤。術后1月21日至25日口服替莫唑胺膠囊250 mg、每日1次，治療1個療程。患者既往體健，否認慢性病史、傳染病史，否認用藥史。入院體格檢查示體溫36.8℃，脈搏78次／分，呼吸20次／分，血壓120／70 mmHg，皮膚鞏膜無黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心律齊，無雜音，左額葉可見長約24 cm馬蹄形傷口，愈合良好。現患者仍感乏力，入院后完善各項檢查，頭顱MRI提示內囊前支外側仍有增強，考慮病灶殘留可能，具備術后放射治療（簡稱放療）指征。2月19日起行瘤床區放療，并予替莫唑胺口服放療增敏、甘露醇聯合地塞米松脫水、奧美拉唑抑酸。由于腫瘤術后放療易引起急性腦水腫誘發癲癇，故予丙戊酸鈉緩釋片（商品名德巴金，賽諾菲安萬特＜杭州＞制藥有限公司，批號為742）預防。放療前查肝功能正常，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）26 U／L，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）8 U／L，直接膽紅素（DBIL）4.2 μmol／L，總膽紅素（TBIL）10.3 μmol／L。3月19日復查肝功能，ALT 408 U／L，AST 113 U／L，DBIL 72.3 μmol／L，TBIL 87.3 μmol／L。立即停丙戊酸鈉和替莫唑胺，予多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽治療。3月22日查見皮膚鞏膜中度黃染、小便色深黃；復查ALT 388 U／L，AST 128 U／L，TBIL182.9 μmol／L，DBIL135.8 μmol／L。3月23日，查出凝血功能示凝血酶原時間12.0 s，國際標準化比值1.05。3月27日查見皮膚鞏膜重度黃染；復查ALT 1 002 U／L，AST 334 U／L，TBIL，372 μmol／L，DBIL 273.2 μmol／L，肝酶及膽紅素水平持續升高。3月29日，患者出現躁擾不寧等肝性腦病早期癥狀，復查ALT 1 156 U／L，AST 342 U／L，TBIL 456.3 μmol／L，DBIL 317 μmol／L，肝功能損害繼續加重，保肝治療效果不明顯。結合磁共振胰膽管造影（MRCP）報告，并經專家聯合大會診排除胰腺炎、膽囊結石等梗阻性黃疸，考慮為藥物性肝損害。家屬要求出院至當地醫院進一步治療。

討論：患者既往無肝病史，服用丙戊酸鈉前肝功能正常，服藥后出現肝功能損害，不良反應與用藥時間具有合理的相關性，且反應符合丙戊酸鈉已知的不良反應類型。膠質瘤本身及放療治療均無肝損傷相關并發癥。患者發生肝功能損害前合并使用了替莫唑胺放療增敏、甘露醇聯合地塞米松脫水、奧美拉唑抑酸，但先前應用替莫唑胺無特殊反應，且查閱文獻未見替莫唑胺、甘露醇、地塞米松對肝臟的損害作用，僅奧美拉唑有極罕見輕中度肝功能損害，故基本能排除合并用藥致肝損害的可能性。綜合分析，該患者的肝損害可能由丙戊酸鈉引起。

丙戊酸鈉為廣譜抗癲癇藥，是治療大發作合并小發作時的首選藥物，抗癲癇機制與γ－氨基丁酸（GABA）有關［1］。其不良反應常見惡心、腹瀉、肝損害等消化系統反應及共濟失調、震顫麻痹、腦病等神經系統反應，也可見皮膚及皮下組織反應和血液系統反應［2］。檢索維普期刊資源整合服務系統2010年至2013年丙戊酸鈉所致不良反應的個案報道共69例，其中3例藥物性肝損害，經保肝治療后2例預后良好，1例無效轉院。在所有抗癲癇藥物引發的肝損害中，丙戊酸鈉占首位［3］。丙戊酸鈉引起的肝酶無癥狀性升高通常出現于用藥的前6個月，可能是肝酶誘導的結果，一般不需改變治療方案即可消失［4］。丙戊酸鈉致暴發性肝壞死是一種與劑量無關的特異質反應，易發生于用藥的前3個月，首發癥狀為乏力、納差、嘔吐等，繼之有黃疸、發熱，數日后出現全身廣泛性出血和出血性休克。這類致死性病例多發生于2歲以下兒童，往往接受多種抗癲癇藥物治療，并有嚴重的神經系統和代謝系統的異常［5］。此例患者用藥1個月后出現肝損害，雖立即停用可疑藥物并經保肝治療，但肝功能損害仍繼續加重，并相繼出現納差、重度黃疸、早期肝性腦病等癥狀，基本符合急性肝衰竭的特征，未來可能出現凝血功能下降等進一步表現。此類肝損害常規保肝治療效果不佳，預后極差，病死率極高。

為減少丙戊酸鈉致肝損害的風險，用藥時需避免用于有肝病史的患者或聯用其他抗癲癇藥物。丙戊酸鈉血藥濃度的有效治療范圍為50～100 μg／mL，一項546例血藥濃度監測結果表明，血藥濃度高于100 μg／mL的患者中有84.4%的癲癇癥狀得到良好控制，但不良反應發生概率增加［6］。對于高風險人群，可監測血藥濃度并根據濃度調整劑量。用藥過程中，應密切觀察患者有無肝損害癥狀并定期監測肝功能指標，一旦發現肝損害，需及時停藥并對癥治療。

［1］楊寶峰.藥理學［M］.第7版.北京：人民衛生出版社，2011：137.

［2］何思陸.丙戊酸鈉致不良反應39例文獻分析［J］.中國藥房，

2010，21（40）：3 827－3 828.

［3］孫紀軍，王學峰.抗癲癇藥物引起的肝損傷［J］.中華神經科雜志，2006，39（1）：66－68.

［4］Nanau RM，Neuman MG.Adverse drug reactions induced by valproic acid［J］.Clin Bio chem，2013，46（15）：1 323－1 338.

［5］Koda－Kimble MA，Young LY，Kradjan WA，et al.臨床藥物治療學［M］.王秀蘭，張淑文，譯.北京：人民衛生出版社，2007：54－24.

［6］尹玉琴，荊海霞，趙益斌.546例丙戊酸鈉血藥濃度監測結果分析［J］.中國藥業，2010，19（5）：9－11.

R969.3；R971＋.6

D

1006－4931（2015）02－0095－01

倪曉（1985－），女，碩士研究生，藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）021－68383350（電子信箱）alina＿ni＠126.com。

2014－02－26；

2014－06－19）