microRNAs與腦缺血后處理抗凋亡機制關系的研究進展

呂曉影，韓劍虹

(昆明醫科大學第二附屬醫院 神經內科，云南 昆明 650000)

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microRNAs與腦缺血后處理抗凋亡機制關系的研究進展

呂曉影，韓劍虹

(昆明醫科大學第二附屬醫院 神經內科，云南 昆明 650000)

預適應與后適應均為機體的自我保護機制，可以減少缺血缺氧對腦組織的損傷，抑制神經細胞凋亡，減少梗死面積，但由于缺血性疾病的發生時間不可預測，缺血性后適應的研究對指導臨床工作更具有可操作性及實用性，因而成為研究的焦點。凋亡為細胞的程序化死亡，在生物體生命過程中廣泛存在，與jak2/stat3/bcl-2信號傳導通路,PI3K/AKT通路及凋亡分子有著密切的關系。miRNA作為高度保守的一類非編碼小RNA，其轉錄表達參與調控細胞的增殖、發育與凋亡等一系列生命活動。

缺血后適應；microRNAs；分子信號通路；凋亡分子

缺血后適應與缺血預適應對于缺血組織具有相同的保護作用，可以減輕缺血組織水腫、改善細胞功能、抑制細胞凋亡，從而減少梗死面積，改善缺血再灌注損傷。機體的凋亡通過體內和體外2條途徑執行，即線粒體途徑和死亡受體介導的途徑。在眾多的凋亡信號傳導通路中，jak2-stat3信號通路及bcl-2蛋白家族備受關注。miRNA作為轉錄調控基因可以通過多條途徑調控凋亡信號轉導通路，在機體凋亡過程中扮演獨特而舉足輕重的角色。本文就miRNA與缺血后適應抗凋亡機制進行探討，以期能為臨床診斷、治療疾病提供理論基礎。

1 microRNA

microRNA即miRNA，是一類高度保守的長度約為22nt的非編碼單鏈RNA，通過結合到互補或部分互補的靶mRNA實現在轉錄水平調控基因表達。一個miRNA可以調控多個靶mRNA的表達，每個基因亦可以通過多種miRNA進行調節；miRNA與靶基因mRNA分子的3’端非編碼區(3’UTR)互補配對后，通過翻譯抑制和降低mRNA分子穩定性參與靶基因表達的調控，從而在細胞的增殖、分化、生長、凋亡及機體的一系列病理生理過程中發揮作用[1]。

1.1 microRNA與腦缺血 研究表明[2]：存在6個腦特異性miRNA 即miR-9、miR-124、miR-135、miR-153、miR-183和miR-219，在缺血性腦卒中疾病中miR497、miR-1、miR-124、miR-134、miR-181、miRlet-7與神經元保護有關。Yin等[3]在C57小鼠腦缺血模型研究中證實：miR-497、miR-424、miR-1、miR-7在腦缺血后增高，其中miR-497增高最為明顯，miR-497可以抑制bcl-2和bcl-w的表達誘導細胞凋亡。

1.2 microRNA與凋亡分子 在機體凋亡過程中凋亡分子bcl-2家族與caspase家族起關鍵作用。

Bcl-2蛋白家族是細胞凋亡調節的關鍵因子，包括抗凋亡及促凋亡2種蛋白。Bcl-2成員按官能團的不同可分為：①bcl-2型抗凋亡蛋白(Bcl-2，Bcl-XL及其他)可以抑制細胞凋亡的孔隙形成；②促凋亡BAX型蛋白(BAX和BAK)一旦被激活即可作為直接凋亡孔隙的效應物；③促凋亡BH3-only蛋白(如Bid和BIM)可以觸發BAX/BAK的激活[4]。促凋亡Bcl-2家族同源蛋白低聚在線粒體外膜創建細胞凋亡毛孔，從而導致細胞色素c釋放到細胞質中，導致胱天蛋白酶級聯激活和誘導細胞死亡；Bcl-2亦可以使BH3-only蛋白結構域隔離，阻斷BAX和BAK的作用，從而對抗細胞凋亡[5]。另有研究證明bcl-2可以調控內質網Ca2+的釋放維持細胞內Ca2+穩定，通過細胞凋亡內質網途徑抑制細胞凋亡[6]。

Caspase家族(半胱氨酸蛋白酶家族)于1993年被發現，主要由大小2個亞基組成。在細胞凋亡中發揮主要作用的有2個亞組：①引發劑組：caspases-2、8、9和10負責發起胱天蛋白酶激活級聯反應；②凋亡效應組：caspases-3、6和7激活后直接拆解細胞結構，破壞細胞代謝使細胞失活死亡同時抑制蛋白合成并激活額外的破壞性酶，其中caspase-3有“死亡蛋白酶”之稱，起主要作用[7]。

Tang等[8]在大鼠心肌缺血再灌注模型研究中證實：miR-1的表達與bcl-2的表達呈負相關，miR-1可以在mRNA水平及蛋白表達水平調節bcl-2來調控細胞凋亡。Ouyang等[9]在星形膠質細胞凋亡研究中發現：miR-181可以影響細胞凋亡、線粒體功能及葡萄糖氧化應激，可能與miR-181針對bcl-2蛋白家族3′UTR發揮作用，負向調節bcl-2蛋白表達有關。Sun等[10]在小鼠MACO模型研究發現：在缺血半暗帶miR-124表達水平明顯增高，SHR-SP大鼠較SHR大鼠miR-124水平增高，miR-124可以對抗急性腦缺血損傷，抑制缺氧缺糖導致的神經細胞凋亡，miR-124可以上調bcl-2抗凋亡蛋白的表達，對神經元起保護作用。Zhang等[11]研究發現：miR-511可以增加抗輻射A549/R細胞bax的表達，從而抑制耐放射性肺腺癌細胞的生長。Ren等[12]在乳腺癌研究發現：miR -200c中的過表達顯著抑制腫瘤生長，誘導細胞凋亡和增加的細胞凋亡率可能與caspase-3受miR -200c的過表達激活有關。He等[13]在研究中發現： miRNA-133通過對casepace-9蛋白的調節來抑制細胞凋亡。

1.3 microRNA與缺血后處理 缺血后適應/缺血后處理是2003年由Zhao等[14]首次提出并命名。Zhao等用犬心肌缺血再灌注模型發現：實驗組較對照組梗死面積可減少44%。證實了缺血后適應與缺血預適應有同樣效果，均可以限制梗死范圍，減少缺血心肌細胞的水腫及凋亡，改善心肌功能減輕心肌缺血再灌注損傷，并將此種方法命名為缺血后適應即缺血后處理。

Baars T等[15]發現：缺血后處理可以使缺血面積從(44.9±7.7)%減少到(34.8±5.3)%，該實驗證明miRNA-29B、-133A和-146B的表達可能與缺血后處理對缺血再灌注心肌的保護作用有關。Varga等[16]研究發現：缺血預處理和缺血后處理均能明顯減少梗死面積，在miRNA檢測中發現微小RNA -125B*、139-3P、320、532-3P、188在缺血預處理及后處理組均有明顯改變。同時該實驗證實：RNA-139-5P、-125B*、let-7b、-487b對心肌細胞具有明顯保護作用。He等[13]在研究中證實：缺血后處理抑制心肌細胞凋亡可能與miRNA-1及miRNA-133表達上調有關。

1.4 缺血后處理與凋亡 Liang等[17]在研究中發現：缺血后處理組與手術組相比，MDA水平增高不明顯，SOD水平明顯增高，bcl-2蛋白表達降低，bax表達增高但bcl-2/bax值降低；骨骼肌肌動蛋白表達明顯增加，炎性因子IL-6表達減少；另外檢測血清CK、LDH缺血后處理組均明顯低于手術組。證實缺血后處理可以通過減輕骨骼肌再灌注損傷，減少細胞凋亡。Abas等[18]證實：腦缺血后處理組MDA(過氧化指數)水平下降，線粒體內bcl-2抗凋亡蛋白水平上調。證明在腦缺血再灌注過程中，缺血后適應可以減輕腦缺血再灌注損傷，抑制細胞凋亡。Xing等[19]發現：腦缺血后處理組MDA水平明顯降低，SOD活性增高；同時還發現缺血后處理組bcl-2和Hsp70(熱休克蛋白)表達上調，bax異位于線粒體內，caspase-3活性下降。

2 抗凋亡信號通路

凋亡是機體細胞的程序化死亡，在腫瘤的發生、缺血再灌注損傷等病理生理過程中發揮重要作用。jak2/stat3，bcl-2信號傳導通路、PI3K/AKT信號傳導通路在凋亡調節過程中起重要作用而成為研究熱點。

2.1 jak2/stat3/bcl-2信號通路 Stat3是STAT蛋白家族的一員。STAT 蛋白是一類含有SH2結構域的轉錄因子，是由受體相關激酶磷酸化然后形成多聚物或轉位到細胞核中作為轉錄激活劑二聚體。這種蛋白質通過磷酸化響應于各種細胞因子和生長因子(包括干擾素、表皮生長因子、IL-5、IL-6、肝細胞生長因子、LIF和BMP2)而激活。

Jak2基因位于9號染色體短臂，其產物為酪氨酸蛋白激酶2。有研究表明[20]，活化IL-6結合至IL-6受體gp130(gp130屬于細胞因子受體的I類家族，形成異四聚體復合物與公共信號受體)，gp130的二聚化導致成員Janus家族(JAK1，JAK2，或TYK2)的受體相關蛋白酪氨酸激酶的活化，在胞內SH2結構域的磷酸化不僅促進Stat3的活化同時也可激活 MAP激酶和PI3K/AKT信號傳導通路[20]。

JAK/STAT途徑，提供了蛋白質-酪氨酸激酶和轉錄因子之間的更直接的連接。在該途徑蛋白的酪氨酸磷酸化直接影響著轉錄因子的定位和功能。STAT蛋白通過JAK家族的非受體蛋白酪氨酸激酶與細胞因子受體相關聯的成員磷酸化。酪氨酸蛋白激酶磷酸化促進STAT蛋白的二聚化，然后易位至細胞核刺激其靶基因的轉錄。STAT蛋白也可激活下游的受體酪氨酸蛋白激酶,其催化磷酸化可能通過受體本身或相關非受體激酶發揮作用。

Wen等[21]在SD大鼠腸缺血再灌注模型中發現：jak2/stat3信號通路的激活與腸道再灌注損傷程度呈正相關。Xie等[22]在SD大鼠腦缺血再灌注模型研究中發現：jak2/stat3在缺血再灌注時被激活，缺血再灌注損傷后缺血半暗帶凋亡細胞數目增加，并與磷酸化的jak2、stat3蛋白表達在時空上保持一致，證明jak2、stat3的活化及表達與缺血半暗帶細胞的凋亡中起重要作用。Wang等[23]用RAW264.7小鼠巨噬細胞研究發現：細胞毒素作用后IL-6、IL-1b及TNF-α炎性因子的mRNA表達明顯增加；同時jak家族mRNA表達被激活，且以jak2激活最為明顯，家族也有相當量的表達，在jak/stat通路抑制劑組Bcl-XL/Bax及細胞凋亡的比例顯著減少，bcl-2表達被激活。Du等[24]在對人的直腸細胞癌研究中證實：jak2/stat3信號傳導參與了大腸癌細胞的細胞凋亡過程，jak2/stat3信號傳導抑制劑可以誘導下調bcl-2的同時上調bax表達。并證明jak2/stat3信號通路誘導細胞凋亡可能與線粒體途徑有關。

2.2 PI3K/AKT信號通路 PI3K為磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家成員，具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶和磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K根據結構與功能不同可分為3類，以I類PI3K研究為主。此類PI3K為異源二聚體，由調節亞基p85和催化亞基p1 10構成。PI3K通過以下2種激活方式：①與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用,引起二聚體構象改變而被激活；②通過Ras和p110直接結合活化[25]。活化的PI3K可以和蛋白激酶B(PKB，AKT)的N端PH結構域結合，使AKT從細胞質轉移到細胞膜上，并在3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)的輔助下，通過使AKT蛋白上的蘇氨酸磷酸化位點(Thr308)和絲氨酸磷酸化位點(Ser473)磷酸化而使其激活[26]。

AKT又稱PKB或Rac，是PI3K下游主要效應物。AKT可以通過下游多種途徑對靶蛋白進行磷酸化而發揮抗凋亡作用，如：AKT可以使Bcl-2家族成員BAD磷酸化，阻止BAD與Bcl-XL結合從而抗凋亡；AKT能抑制caspase-9的活性阻止凋亡級聯反應的激活；AKT能通過磷酸化MDM2影響P53的活性, 磷酸化的MDM2可與P53結合增加P53蛋白的降解對抗細胞凋亡；AKT使FOXO1磷酸化，抑制FOXO1核轉位阻止其轉錄激活作用參與細胞生命活動調節。

Wang等[27]在大鼠心肌缺血再灌注研究中發現：缺血后處理可通過激活PI3K/AKT信號通路調節Bcl-2和Bax蛋白的表達對抗細胞凋亡、保護心肌。Xu等[28]證實氨甲酰化促紅細胞生成素( CEPO )可以通過激活PI3K/AKT信號通路減輕心肌缺血再灌注損傷。Zhang等[29]在小鼠肝缺血再灌注研究中發現：PI3K-AKT通路在氦預處理(HPC)減輕肝I/R損傷作用中起著至關重要的作用。Ma等[30]研究發現：缺血后處理(IPOC)能夠保護在經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)小型豬模型對缺血再灌注損傷的心肌，PI3K/AKT途徑參與IPOC的心肌保護作用。Peng等[31]研究發現：遠程缺血后處理(RIPOC)通過PI3K/AKT信號通路介導上調eNOS的水平，防止全腦I/R損傷大腦起神經保護作用。

2.3 jak2/stat3/bcl-2信號通路與PI3K/AKT信號通路的關系 有研究證實jak2/stat3，bcl-2信號通路是PI3K/AKT信號通路的上游轉導通路，jak2受體相關蛋白酪氨酸激酶的活化，通過胞內SH2結構域的磷酸化可激活 MAP激酶和PI3K/AKT信號傳導通路[20]。Tian等[32]在Wistar大鼠心肌缺血研究中發現：后處理可以通過jak2-stat3，bcl-2途徑減少長時間再灌注心肌細胞凋亡，并證明jak2信號調節PI3K/AKT通路在缺血后適應中的激活，jak2信號傳導通過激活下游靶的PI3K/AKT通路在缺血后適應抗凋亡過程中起重要作用。

3 microRNA與jak2/stat3/bcl-2信號通路、PI3K/AKT信號通路的調節關系

Satoshi等[33]和Yeh等[34]研究表明：let-7可以通過jak2/stat3通路及bcl-2蛋白的途徑調控細胞凋亡。亦有研究發現[35-36]：mir-9和mir-219通過jak2/stat3通路在凋亡過程中發揮調節作用。Bao等[37]研究發現：IshikawaTrkB細胞的表達明顯增加JAK2和STAT3磷酸化，TrkB在子宮內膜癌細胞可能通過激活JAK2/STAT3通路抑制miR-204-5p的表達促進子宮內膜癌(EC)細胞的克隆生長、遷移和侵襲。

研究發現：miR-155、96、182、21、17、605、let-7、145、miR-34家族通過調節Foxo或p53發揮對PIK3/AKT通路的調節作用，miR-101、106、22、486、221/222、200同為RNA-AKT蛋白調控網絡的一部分[38]。Lian等[39]研究發現：miR-122過表達可能通過激活PI3K/AKT信號通路在腎癌細胞的進展中發揮重要作用。Mei等[40]在肺癌研究中發現：miR -141在非小細胞肺癌組織中表達顯著增加，PI3K/AKT信號的拮抗劑-PH結構域富含亮氨酸重復序列的蛋白磷酸酶1 (PHLPP1)和PHLPP2，是miR-141的直接目標。證實miR-141和它的目標PHLPP1和PHLPP2在非小細胞肺癌腫瘤發生中起的關鍵作用。Wang等[41]在膠質母細胞瘤研究中發現：表皮生長因子受體信號傳導激活下游PI3K/AKT信號，以增加在膠質母細胞瘤的基質金屬蛋白酶9(MMP9)表達，miRNA -181C通過抑制AKT的磷酸化在膠質母細胞瘤抑制表皮生長因子受體信號傳導依賴的MMP9的激活。Liu等[42]研究發現：miR-203直接負調控PI3K表達，抑制內源性的miR-203可提高PI3K的表達，加強和促進髓間充質干細胞的存活。研究發現[43]，mir-124通過抑制PI3K/AKT下游靶信號ROCK1 M17細胞表達在神經元分化過程中促進軸突生長和伸長。

4 展望

腦缺血性疾病具有發病率高、致殘率高、復發率高的特點，對人類健康及生活質量構成極大威脅。腦缺血疾病治療的關鍵是及時恢復血供，挽救缺血半暗帶尚未壞死的細胞，但恢復血供的同時會造成再灌注損傷。以上研究已經明確缺血后處理抑制細胞凋亡，減輕再灌注損傷，對缺血組織起保護作用。miRNA作為基因調控因子與腦缺血、再灌注損傷、缺血后處理及細胞凋亡均有莫大關系。但目前miRNA在腦缺血后處理抗凋亡過程中的作用還未見報道。

在腦缺血后處理抗凋亡作用中miRNA扮演一個什么角色，有哪些miRNA發揮了作用，作用機制是什么仍不十分清楚。依據文中所述證據鏈，本研究推測某些microRNA通過凋亡信號通路如jak2/stat3 /bcl-2信號通路、PI3K/AKT信號通路調控凋亡蛋白bcl-2家族或caspase蛋白家族等凋亡分子參與腦缺血后處理抗凋亡過程。課題組將對這一推斷進行相關研究，希望能為臨床提供理論依據。未來有望通過量化某些指標，如通過檢測血液某些miRNA的含量對腦缺血疾病的診斷及治療效果做出及時判斷，亦可以通過miRNA抑制劑或激動劑對疾病做靶向治療。

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(編校：王儼儼)

Progress on relations of microRNAs and anti-apoptotic mechanisms of cerebral ischemia postconditioning

LV Xiao-ying, HAN Jian-hong

(Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650000)

Ischemic preadaptation and ischemic postconditioning are the self-protection mechanism of the body, can reduce blood anoxic injury of brain tissue, inhibit nerve cell apoptosis, and reduce infarction area. However, due to the time of occurrence of ischemic disease is unpredictable, ischemic postconditioning research to guide clinical work more operational and practical, and thus become the focus of research. Apoptosis of programmed cell death is widespread in the process of biological life and has a close relationship with jak2/stat3/bcl-2 signaling pathway, PI3K/AKT signaling pathways and apoptotic molecules. microRNA as a class of highly conserved non-coding small RNA, its transcriptional expression involved in regulating cell value, development and apoptosis in a series of life activities.

ischemia postconditioning; microRNAs; molecular signal pathways; apoptotic molecules

呂曉影，女，碩士在讀，研究方向：腦血管病，E-mail:1039345697@qq.com；韓劍虹，通訊作者，女，碩士，副主任醫師，研究方向：腦血管疾病，E-mail：honghj8@126.com。

[文獻標識碼] A [文章編號] 1005-1678(2015)08-0182-05