鹽酸布替萘芬涂膜劑的制備及質量控制研究

曲曉宇，宋燕青，劉敏，張四喜

(吉林大學第一醫院 藥學部，吉林 長春 130021)

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鹽酸布替萘芬涂膜劑的制備及質量控制研究

曲曉宇，宋燕青，劉敏，張四喜Δ

(吉林大學第一醫院 藥學部，吉林 長春 130021)

目的 制備鹽酸布替萘芬涂膜劑，考察處方組成并對質量控制進行研究。方法 以成膜時間和外觀質量作為評價指標，考察鹽酸布替萘芬涂膜劑的處方組成，并依據2010年版《中國藥典》二部附錄對涂膜劑的檢查要求進行質量控制。結果 鹽酸布替萘芬涂膜劑的處方為：鹽酸布替萘芬1%(w/w)、甘油10%(v/w)、卡波姆971PNF3%(w/w)、對羥基苯甲酸乙酯0.1%(w/w)、無水亞硫酸鈉適量作為pH調節劑、溶媒為95%的乙醇。該制劑性狀為無色透明、黏稠的半固體，pH為4.5，采用高效液相色譜法測定藥物含量，結果穩定、可靠。 結論 本文制備的鹽酸布替萘芬涂膜劑制備工藝簡單、性質穩定、使用方便并且質量可控，是一種具有開發潛力的制劑。

淺表真菌感染；鹽酸布替萘芬；涂膜劑；卡波姆；質量控制

淺表真菌感染性疾病在皮膚科是較為常見的疾病，其發病率占全部皮膚病的1/4[1]。鹽酸布替萘芬是臨床上治療淺表真菌感染的藥物，其結構與作用機制與傳統抗真菌烯丙胺類藥物類似，它能夠抑制角鯊烯環氧化酶活性，使真菌細胞內的角鯊烯堆積，造成細胞毒性，并且角鯊烯是真菌細胞膜重要組成成分麥角固醇合成的前提物質，因此該藥也可抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，對真菌細胞起到破壞作用，達到殺菌抑菌的目的[2]。涂膜劑是最近幾年在制劑領域發展和研究出來的一種新的劑型，它是指藥物溶解或分散于含成膜材料的溶劑中，涂搽患處后形成薄膜的外用液體制劑，該制劑由于制備工藝簡單，不用裱背材料，不需特殊的機械設備，且使用方便，使用時涂于患處，溶劑揮發后形成得分薄膜可以保護創面，同時涂膜劑內部所含有的藥物可以達到緩釋的效果，從而提高療效。此外，使用這種劑型還可以避免傳統乳膏劑沾染衣物帶來的不便、無油膩感，不影響患者活動等優點[3-4]。鹽酸布替萘芬市售劑型主要有乳膏劑、凝膠劑、溶液劑這3種劑型，本課題主要研究布替萘芬涂膜劑的處方組成和制備工藝并制定質量標準，為進一步開發布替萘芬外用制劑提供依據。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑 鹽酸布替萘芬原料藥(武漢馳飛化工有限公司，批號：20120428，純度99%～101%)；鹽酸布替萘芬對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：100681-200301)；卡波姆971PNF(Carbopol 971PNF，生產商為LUBRIZOL，批號：CC6XLAJ264)；對羥基苯甲酸乙酯(天津天泰精細化學品有限公司)；無水亞硫酸鈉(天津市風船化學試劑科技有限公司)；甘油、乙醇均為分析純，乙腈為色譜純。

1.2 儀器 PHS-25數顯酸度計(上海宇隆pH計)；FA2004型電子分析天平(上海舜宇恒平科學儀器有限公司，0.1 mg/200g)；Agilent1200高效液相色譜儀(美國Agilent公司)。

1.3 方法

1.3.1 處方擬定：鹽酸布替萘芬是本制劑的主藥，目前上市該藥品制劑主藥濃度均為1%，該濃度的鹽酸布替萘芬可以起到良好的療效，因此本制劑主藥濃度也確定為1%，抑菌劑選擇0.1%對羥基苯甲酸乙酯，增塑劑選擇為甘油，終濃度確定為10%[5]，溶媒為乙醇，pH調節劑為無水亞硫酸鈉[6]，成膜材料擬采用卡波姆971PNF，成膜材料具體用量為本文重點考察內容。

1.3.2 制備方法：稱取鹽酸布替萘芬原料藥1.00 g，對羥基苯甲酸乙酯0.10g，將2者都置于潔凈的小燒杯中，加入適量95%的乙醇并不斷攪拌使其充分溶解，即得藥物溶液，放置待用。稱取10.00 g甘油于50 mL小燒杯中，另稱取處方量卡波姆971PNF(具體用量待考察)，將其加入到已稱好的甘油當中，邊加邊攪拌，直至完全溶脹至透明后，將其與待用的鹽酸布替萘芬藥液混合，添加乙醇至100 g，以無水亞硫酸鈉調節pH至4.5即得鹽酸布替萘芬涂膜劑。

1.3.3 卡波姆971PNF用量的考察：分別配制卡波姆971PNF終濃度依次為5%、4%、3%、2.5%、2%的鹽酸布替萘芬涂膜劑，將其分別涂抹于潔凈的3 cm×3 cm的玻璃板上，記錄其成膜時間，并評價其外觀質量，包括粘稠度、延展性、均勻度、有無氣泡等。將各項指標的最好實驗值之和記為50分，因成膜時間(a)對涂膜劑的質量控制有重要影響，故將其最好實驗值記為15分，成膜時間的實際得分為15-a，成膜時間越長得分越低。粘稠度(b)、延展性(c)、均勻度(d)、有無氣泡(e)的最好實驗值分別為10分、10分、10分、5分，最終綜合評分值y=(15-a)+b+c+d+e[7]，評價標準見表1。

表1 鹽酸布替萘芬涂膜劑成型評分方法Tab.1 The grade assessing methods for the butenafine hydrochloride plastics

1.3.4 一般質量控制：按照2010年版《中國藥典》二部附錄中要求，對鹽酸布替萘芬涂膜劑的性狀、pH及其他相應質量控制指標進行研究。

1.3.5 含量測定

① 色譜條件：色譜柱：Thermo公司，Hypersil GOLD ODS-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：乙腈-0.02 mol/L乙酸銨溶液(80︰20)；柱溫：室溫；檢測波長：282 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量：20 μL。

② 線性關系考察：精密稱取鹽酸布替萘芬對照品10.0 mg置于100 mL容量瓶中，加甲醇定容，得100.0 mg/L的儲備液。利用上述儲備液分別配制成濃度為0.1、5.0、20.0、50.0 mg/L的布替萘芬對照品溶液，各對照品溶液的濃度均使用甲醇定容。分別取5種濃度的鹽酸布替萘芬對照品溶液20 μL進樣進行線性考察。

③ 加樣回收率及精密度考察：按照1.3.2項下制備鹽酸布替萘芬涂膜劑的方法，將除鹽酸布替萘芬以外，涂膜劑處方中其他原輔料依據最終確定的比例關系制備成空白涂膜劑，精密稱取空白涂膜劑1.00 g，然后分別按照處方量的120%、100%和80%加入鹽酸布替萘芬對照品，并用甲醇定容至250 mL，分別精密量取上述溶液20 μL進樣考察回收率。分別取1.3.5項下③的高、中、低濃度樣品，在日內每隔2 h測定一次，連續測定5次，在日間每天測定一次，連續測定5天以考察日內精密度及日間精密度。

④ 樣品含量測定：分別精密稱取3個批號的鹽酸布替萘芬涂膜劑各0.5000 g，置于100 mL容量瓶中，用甲醇定容，搖勻后經過濾膜過濾，分別精密量取20 μL注入液相色譜儀；另精密量取鹽酸布替萘芬對照品5.0 mg，置于100 mL容量瓶中，用甲醇定容，不斷搖勻溶解后濾膜過濾，精密量取20 μL注入液相色譜儀，按外標法計算峰面積測定藥物含量。

2 結果

2.1 卡波姆971PNF用量 通過對含不同濃度卡波姆971PNF的鹽酸布替萘芬涂膜劑進行評價，結果顯示，卡波姆971PNF的用量為3%時，成膜時間為6 min，綜合評分最高，因此作為本文成膜材料的最終濃度，見表2。

表2 含不同濃度卡波姆971PNF的涂膜劑成膜性的綜合得分Tab.2 Comprehensive scores of different content carbomer 971PNF in plastics

2.2 一般質量控制

2.2.1 性狀：鹽酸布替萘芬涂膜劑為無色透明、粘稠的半固體。

2.2.2 pH：按《中國藥典》2010年版二部附錄中有關pH的測定方法[8]檢測樣品溶液，本品pH值為4.5。

2.2.3 其他檢查：應符合2010年版《中國藥典》二部附錄[9]中有關涂膜劑項下的各項規定。

2.3 含量測定

2.3.1 線性范圍：測定結果以峰面積為縱坐標Y，以布替萘芬的濃度為橫坐標X，進行回歸分析，得到回歸方程為：Y=55.518X-28.514，r=0.99996，結果表明，布替萘芬在0.1～100.0 mg/mL范圍內濃度與峰面積的線性關系良好。

2.3.2 加樣回收率與精密度：根據回收率試驗方法，計算得平均回收率為99.23%，日內精密度RSD=0.20%(n=15)，日間精密度RSD=0.22%(n=15)。見表3。

表3 回收率與精密度考察結果Tab.3 Results of recoveries and RSD within day and between days

2.3.3 含量測定：經測定得到樣品含量分別為標示量的99.51%、99.64%、99.20%，液相色譜圖見圖1。

圖1 鹽酸布替萘酚涂膜劑樣品(A)與鹽酸布替萘芬對照品(B)液相色譜圖Fig.1 Chromatograms of butenafine hydrochloride plastic(A)and butenafine hydrochloride control solution(B)

3 討論

鹽酸布替萘芬微溶于水，易溶于乙醇，因此本文選用乙醇作為溶媒，不僅能夠加快涂膜劑的成膜速度，尚有防腐作用，對局部有消炎抗感染作用[10]。本文采用甘油作為增塑劑和保濕劑，能夠使制劑具有一定的韌性與可塑性，同時使用甘油為溶劑溶脹卡波姆971PNF還可以明顯加快成膜材料的溶脹速度[11]。本文采用卡波姆971PNF作為成膜材料，其具有優良的生物粘附性與生物相容性，并且可以延緩藥物釋放，尤其適合皮膚局部外用[12]。經過對成膜時間與外觀質量進行考察，確定使用3%終濃度的卡波姆971PNF，在該使用濃度下，涂膜劑的成膜時間短，粘稠度、均勻度與延展性均達最適質量。本文尚對鹽酸布替萘芬涂膜劑的質量控制進行了初步研究，對制劑的性狀、pH及含量測定方法進行了考察，證明該制劑質量可控，性質穩定。

本文研制的鹽酸布替萘芬涂膜劑制備工藝簡單，質量可控，使用方便，是一種具有開發潛力的新劑型，目前尚未見該藥相同劑型的文獻報道，因此本文為鹽酸布替萘芬涂膜劑的進一步開發提供了實踐依據。

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(編校：王冬梅)

Investigation of preparation and quality control for butenafine hydrochloride plastics

QU Xiao-yu, SONG Yan-qing, LIU Min, ZHANG Si-xiΔ

(Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

ObjectiveTo prepare butenafine hydrochloride plastics,investigate the prescription composition and make a quality control standard for the preparation.MethodsFilm-forming time and appearance quality as the evaluation index,the quality control standard of butenafine hydrochloride according to the Chinese pharmacopoeia two section (2010 edition) was made.ResultsThe prescription of butenafine hydrochloride plastics was identified as: 1%butenafine hydrochloride(w/w),10%glycerol(w/w),3%carbomer 971PNF(w/w),0.1% ethyl p-hydroxybenzoate(w/w),moderate anhydrous sodium sulfite(pH adjusting agent) and 95% ethanol (solution). The preparation was colorless,transparent and viscous semi-solid with pH4.5. A content determination method of butenafine hydrochloride with HPLC was established and the result was stable and reliable.ConclusionThe butenafine hydrochloride has several advantages such as preparation simply, stable property,application convenience and quality control. It is a potential preparation to develop.

superficial fungal infection; butenafine hydrochloride; plastics; carbomer; quality control

曲曉宇，男，碩士，主管藥師，研究方向：藥物制劑學，E-mail：quxiaoyuhaha@163.com；張四喜，通訊作者，男，碩士，主管藥師，研究方向：醫院藥學，E-mail：zhsixi@163.com。

R917

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1005-1678(2015)08-0179-03