銀屑病生物制劑及小分子抑制藥治療研究進展

張 昕，趙梓綱，李承新

（解放軍總醫院皮膚科，北京 100853）

·專家論壇·

銀屑病生物制劑及小分子抑制藥治療研究進展

張 昕，趙梓綱，李承新

（解放軍總醫院皮膚科，北京 100853）

隨著對銀屑病發病機制研究的不斷深入，近年來生物制劑及小分子抑制劑因其可抑制銀屑病的關鍵發病環節而逐漸被廣泛使用。本文從生物制劑及小分子抑制劑治療的角度，對其臨床相關藥物的研究進展進行整理總結，為其臨床應用提供依據。

銀屑病；生物制劑；小分子抑制劑；藥品不良反應

銀屑病是皮膚科的常見病、多發病，病情頑固，難以治愈，對患者的身心健康影響較大。目前認為銀屑病是多基因遺傳背景下的自身免疫紊亂性疾病，其發病主要與T細胞介導的免疫有關，致病過程包括初始T細胞活化為記憶-效應T細胞，記憶-效應T細胞進入循環移行至皮膚，分泌細胞因子發揮多種生物功能，誘發免疫系統失衡，啟動自身免疫反應，導致角質形成細胞過度增殖和角化不全[1]。銀屑病的治療主要以抑制皮膚炎癥，調節角質形成細胞增殖周期的對癥治療為主。本文從生物制劑及小分子抑制劑治療的角度，對其臨床相關藥物的研究進展進行匯總整理，旨為臨床合理應用該類藥物提供理論參考。

1 作用于T細胞的藥物

1.1 阿法西普（alefacept）

阿法西普是由純人源重組的人白細胞功能相關抗原-3（leucocyte function related antigen-3，LFA-3）與人免疫球蛋白G1（IgG1）的Fc段構成的融合蛋白（LFA-3/IgG1），與CD45RO+記憶效應T細胞表面的CD2分子結合后可阻斷抗原遞呈細胞的LFA-3及T細胞上的CD2分子間信號，阻斷T細胞活化，誘導效應性T細胞凋亡[2]；并且有抑制T細胞活化和選擇性減少記憶T細胞的雙重作用機制，從而減輕銀屑病病變部位的炎性反應。阿法西普于2003年成為首個獲得美國FDA批準用于銀屑病治療的生物制劑，推薦用法：15 mg，肌肉注射，每周1次，連續用藥12周，間隔12周后可進行新一輪的治療，適用于中重度慢性斑塊型銀屑病，可使患者病情長期得到緩解[3]。

1.2 依法利珠單抗（efalizumab）

依法利珠單抗是抗白細胞功能相關抗原LFA-1的亞單位CD11a（anti-CD11a）的重組人源化單克隆IgG1抗體，通過抑制LFA-1與細胞間黏附因子的結合，影響T細胞的活化、黏附和遷移，進而抑制免疫反應；阻斷LFA-1與抗原遞呈細胞、活化的角質形成細胞上細胞間黏附分子（ICAM）和血管內皮細胞的結合，阻斷T細胞活化的第二信號以及T細胞遷移到外周皮膚組織[4]。2009年依法利珠單抗由于可增加進行性多灶性白質腦病的風險及可發生嚴重感染而退出市場。

2 腫瘤壞死因子抑制藥

2.1 依那西普（etanercept）

依那西普是一種重組全人源可溶性腫瘤壞死因子（TNF-α）受體蛋白，由人TNF受體P75（p75 TNF）的細胞外部分與人IgG1的結晶片段（Fc段）經基因工程融合組成的二聚體融合蛋白。能競爭性地與可溶性的TNF-α和TNF-β結合，阻斷TNF-α與其受體結合，使之喪失生物活性，抑制由TNF-α受體介導的炎癥反應和免疫反應。在銀屑病的治療中可有效地減少表皮厚度，并誘導銀屑病角質形成細胞凋亡。依那西普可抑制血管內皮細胞中NF-kB，Bcl-xL和Bcl-2的表達[5]，并且誘導銀屑病血管內皮細胞凋亡，減少皮膚內血管生成[6]。目前認為IL-23/Th17軸在銀屑病免疫機制中發揮關鍵作用，其對疾病狀態有維持作用并可引起中性粒細胞浸潤[7]。接受依那西普治療后，銀屑病患者Th17比例、血清IL-17水平及PASI評分均明顯降低[8]，說明依那西普對Th17細胞有抑制作用。2004年FDA批準該藥用于治療中重度銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病、銀屑病關節炎和復發銀屑病，推薦用法：25 mg皮下注射，每周2次；或50 mg皮下注射，每周1次，3個月后給予維持劑量50 mg每周1次。依那西普耐受性良好，常見ADR為局部注射反應、瘙癢、頭痛、腹瀉、感染等。

2.2 英夫利昔單抗（infliximab）

英夫利昔單抗是一種抗TNF-α的鼠-人嵌合單克隆抗體，由鼠源性IgG的Fab段與人源性IgG的Fc段部分嵌合而成。人源性序列占75%，鼠源性序列占25%，對可溶性及細胞膜表面的TNF-α都具有高親和性。通過細胞毒作用殺傷膜表面含TNF-α的細胞，使TNF-α失去生物學活性，通過誘導活化T細胞凋亡及抑制炎性反應介質的產生而發揮治療作用。臨床觀察證實，英夫利昔單抗起效快，一般2周內可明顯改善患者癥狀，治療中重度銀屑病臨床治愈率可達73%，銀屑病患者的PASI評分比治療前平均降低89.3%[9]。2006年FDA批準該藥用于治療中重度銀屑病，推薦用法：第0、2、6周5 mg·kg-1緩慢靜脈滴注，以后每8周靜滴1次。ADR主要有局部注射反應、皮疹、發熱、關節炎、淋巴結腫大等。

2.3 阿達木單抗（adalimumab）

阿達木單抗是一種重組的完全人源性IgG1單克隆抗體，可特異性地與游離型及膜結合型的TNF-α結合，阻斷TNF-α與其受體P55和P75的結合。作用機制與英夫利昔單抗類似，但其免疫源性低，刺激機體產生中和抗體的能力弱。Menter等[10]報道阿達木單抗治療中重度銀屑病，PASI評分比治療前平均降低75%，其中50%患者PASI評分與治療前相比降低90%以上，25%患者完全緩解。臨床觀察顯示阿達木單抗效果稍弱于英夫利昔單抗，但優于依那西普[11]。推薦用法：第1周，80 mg皮下注射；第2周及以后，每2周40 mg，療效欠佳可每周40 mg。其ADR發生較少，主要是局部注射反應。患者依從性及耐受性較高，但應警惕上呼吸道感染、潛在結核感染和腫瘤發生的風險。

2.4 戈利木單抗（golimumab）

戈利木單抗是TNF-α的全人源化IgG1單克隆抗體，與游離型及膜結合型TNF-α均有高度親和力，通過特異性結合，阻斷TNF-α與其受體的相互作用，使其失去生物活性。2009年FDA 批準該藥用于治療中重度銀屑病。臨床觀察報道，戈利木單抗50 mg皮下注射，每月1次，共治療6次，銀屑病患者臨床癥狀和影像學檢查均有明顯的改善[12]。推薦用法：50 mg皮下注射，每月1次。該藥最常見的ADR為上呼吸道感染和局部注射反應，但也要警惕嚴重感染、心臟衰竭、淋巴瘤、神經系統疾病的發生風險。

2.5 賽妥珠單抗（certolizumab）

賽妥珠單抗是一種聚乙二醇Fab-9片段人源化抗原結合片段的抗TNF-α單克隆抗體，缺乏Fc片段且不誘導抗體依賴的細胞毒性T細胞或巨噬細胞中補體的激活或凋亡，但能阻斷TNF-α與細胞表面受體的相互作用，使其失去活性，但不能結合TNF-β。2008年FDA批準該藥用于中重度克羅恩病和類風濕關節炎，且在停藥后復發患者仍能再次達到良好的療效[13]，目前正在進行銀屑病和銀屑病性關節炎的Ⅲ期臨床試驗，其安全性和有效性目前尚未得到確認。推薦用法：200 mg或400 mg皮下注射，隔周1次。其常見的ADR是鼻咽炎，皮膚瘙癢和頭痛。

2.6 奧那西普（onercept）

奧那西普是重組人源性p55單體的TNF受體蛋白，可與血清和滑囊液中游離的TNF-α結合，限制其發揮作用。奧那西普已進入Ⅱ期臨床試驗，銀屑病及銀屑病關節炎臨床表現改善率均得到滿意效果。推薦用法：50 mg或100 mg皮下注射。

3 白介素IL-23/IL-12拮抗藥

3.1 烏司奴單抗（ustekinumab）

烏司奴單抗是IL-12和IL-23的共同亞單位p40的全人源性單克隆IgG1抗體。IL-23/IL-12促進T細胞分別分化為Th1和Th17，其中IL-23刺激Th17細胞存活和增殖，而IL-12特異性地促進Th1淋巴細胞和細胞毒T細胞的生長和分化。烏司奴單抗能夠抑制IL-23/ IL-12與其受體結合，阻斷IL-12和IL-23的信號轉導通路，減少Th1和Th17的數量，阻斷初始T淋巴細胞向Th1及Th17分化。烏司奴單抗可減少皮膚中IL-12 p40、IL-23 p19和INF-γ在mRNA水平的表達，抑制IL-12和IL-23誘導的INF-γ、IL-17A、TNF-α、IL-2和IL-10的分泌[14]。烏司奴單抗還可間接地減少IL-17的產生，進一步抑制銀屑病皮損中性粒細胞聚集[15]。2009年FDA批準該藥用于治療中重度斑塊狀銀屑病。多項臨床研究發現，烏司奴單抗治療銀屑病療效優于依那西普，且對依那西普治療無緩解的患者仍能得到良好效果[16-18]。推薦用法：第0和4周，45 mg（體質量≤100 kg）或90 mg（體質量＞100 kg）皮下注射；此后每12周重復用藥1次，若療效欠佳，可增加劑量至每8周用藥1次。ADR包括上呼吸道感染、頭痛、疲勞、腹瀉、眩暈[19]。

3.2 布雷奴單抗（briakinumab）

布雷奴單抗是IL-23/IL-12共同亞單位p40的全人源性單克隆IgG1抗體，作用機制類似于烏司奴單抗。在一項Ⅲ期臨床試驗中，有7例具有高危因素的受試者發生了嚴重的心血管事件，因此該藥物生產企業于2011年撤回了向FDA及歐盟藥審委批準該藥的申請。

4 IL-17A及其受體拮抗藥

4.1 Secukinumab（AIN457）

Secukinumab是一種高度選擇性的IL-17A全人源化單克隆IgG1k抗體。選擇性中和參與銀屑病進展的細胞因子IL-17A，減輕炎癥反應的作用。該藥物正在進行Ⅲ期臨床試驗，兩個雙盲試驗結果表明，Secukinumab靜脈注射12周后達到PASI75標準的比例為300 mg組81.6%和77.1%，150 mg組71.6%和67.0%，明顯優于安慰劑組和依那西普組[20]。大多數ADR是可耐受的，主要是鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染[21]。

4.2 Ixekizumab（LY2439821）

Ixekizumab是一種人源性抗IL-17A的單克隆IgG4抗體，可選擇性地結合并中和IL-17A，阻斷角質形成細胞產生β-防御素、細胞因子、抗微生物肽細胞因子及趨化因子，減輕銀屑病皮損。此藥物正在進行Ⅲ期臨床試驗，Ixekizumab對中重度銀屑病患者療效更好。試驗結果表明，前8周，每2周皮下注射1次，之后每4周注射1次，12周后達到PASI75標準的比例為150 mg組82%、75 mg組83%、25 mg組77%[22]。ADR主要為鼻炎、上呼吸道感染、頭痛及注射部位的局部反應。

4.3 Brodalumab（AMG827）

Brodalumab是一種人源性抗IL-17A受體的IgG2單克隆抗體，能結合并阻斷通過IL-17A受體的信號，有效緩解中重度斑塊狀銀屑病。該藥物正在進行Ⅱ期臨床試驗，試驗結果表明，140 mg或210 mg每2周和280 mg每4周皮下注射1次，12周后PASI評分改善分別為85.9%、86.3%、76.0%[23]，最常見的ADR為鼻咽炎、上呼吸道感染、局部注射反應和嗜中性粒細胞減少。

5 小分子抑制藥

5.1 磷酸二酯酶4抑制藥

磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）在水解細胞內的cAMP過程中起著關鍵的作用。PDE有8個家族，其中PDE4是炎性細胞中的主要PDE，且由角質形成細胞表達。PDE4抑制藥阿普斯特（apremilast）可增加細胞內cAMP濃度，減少促炎細胞因子的產生，如抑制T細胞分泌TNF-α和IFN-γ，抑制外周單核細胞和淋巴細胞分泌IL-2[24]，并產生抗炎細胞因子IL-10[25]。阿普斯特可顯著抑制表皮細胞的增殖，降低表皮的厚度，減少人類白細胞抗原-DR、細胞間黏附分子在銀屑病皮損上的表達，從而緩解銀屑病癥狀[26]。阿普斯特已進入Ⅲ期臨床試驗，40 ～ 60 mg口服，每天1次，24周后病情獲得顯著性的改善[27]。該藥常見的ADR為腹瀉、頭痛、胃腸癥狀和鼻咽炎。

5.2 Janus激酶抑制藥

Janus激酶（Janus kinase，JAK）是一個細胞信號分子家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。細胞因子受體信號傳輸需要JAK家族的輔助，JAK1和JAK2涉及INF的信號傳導，JAK3則在IL-2、IL-7、IL-6、IL-15和IL-21信號的傳導中起作用[28]，而這些細胞因子對淋巴細胞的生長、存活和生物學作用起著重要作用。JAK抑制藥干擾細胞因子受體信號的傳導，調整了免疫反應，抑制了免疫細胞激活和炎癥反應[29-31]。托法替尼（tofacitinib）是口服的JAK抑制藥，可選擇性地抑制JAK1和JAK3，使細胞因子受體信號沉默，抑制Th1和Th17響應。該藥已經完成Ⅲ期臨床試驗，15 mg口服，每日2次，12周后取得了較為滿意的效果[32]。INCB018424是外用的JAK抑制藥，可選擇性抑制JAK1和JAK2，抑制細胞因子如IL-17、IL-20、IL-22和IFN-γ[33-34]，耐受性良好。其他JAK抑制藥如Ruxolitinib、Baricitinib、ASP015K、CEP33779、R348以及VX-509等已經開展了不同階段的斑塊型銀屑病的臨床試驗，并取得了較為滿意的效果。

5.3 蛋白激酶C抑制藥

蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）在信號級聯反應和適應性免疫系統中起著重要的作用。PKC調節免疫過程中淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的形成、分化和激活。PKC抑制藥Sotrastaurin（AEB071）可抑制T細胞的早期活化和IL-2的產生，拮抗IL-17和IFN-γ的效應，增強調節T細胞的反應。臨床研究表明，Sotrastaurin可改善銀屑病的臨床癥狀，耐受性良好[35]。

5.4 絲裂原激活的蛋白激酶抑制藥

絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）在細胞分化、增殖和炎性反應中起重要作用。p38-MAPK在TNF-α的生物合成中起著關鍵作用，BMS-582949作為p38-MAPK抑制藥已進入Ⅱ期臨床試驗。

5.5 阿吡莫德（apilimod）

阿吡莫德是一種小分子藥物，可有效抑制IL-12、IL-23和多種細胞因子在損傷皮膚的合成，還可促進抗炎細胞因子IL-10的合成，并抑制Th1在免疫反應中的作用。

5.6 神經生長因子抑制藥

應激或精神緊張時銀屑病皮損處神經生長因子大量聚集，其在血管生成、黏附分子表達、T細胞活化、角質形成細胞增殖中起重要作用。K252a是神經生長因子受體阻滯藥，臨床觀察發現K252a可改善銀屑病癥狀。

6 調節細胞因子平衡的生物制劑

6.1 重組人IL-10

重組人IL-10是人體多種細胞產生的重要免疫調節細胞因子，具有免疫抑制、調節多種免疫細胞的分化和增殖、調理免疫刺激的功能，同時也具有抗炎、清除感染和非感染的顆粒的作用；可抑制Th1細胞的免疫應答，增強Th2細胞的免疫應答，調節Th1與Th2細胞的平衡；還可抑制抗原呈遞過程，抑制CD4+細胞的增殖。小樣本重組人IL-10治療銀屑病患者癥狀得到緩解。

6.2 奧普瑞白細胞介素

奧普瑞白細胞介素是重組人IL-11，通過抑制IL-12誘導TNF-γ產生，抑制Th1型反應，增強Th2型反應，對巨噬細胞和I型T淋巴細胞的功能部位有直接作用，減少TNF-α、IL-1β等多種炎性因子的產生，減輕炎癥反應且改善了角質形成細胞增生，減少皮損內T淋巴細胞浸潤，緩解銀屑病的癥狀。

7 ABX-IL-8

IL-8能趨化中性粒細胞和T細胞向銀屑病皮損處遷移，并能增強T淋巴細胞的致炎作用，使角質形成細胞異常增殖，還能促進皮膚組織微血管的生成。ABX-IL-8是一種抗IL-8抗體，它能中和IL-8，阻斷IL-8的生理作用，從而達到治療銀屑病的目的。推薦用法：3.0 mg·kg-1靜脈給藥，每3周1次，患者的皮損得到明顯改善，多數患者有良好的耐受性。

8 T肽

T肽（peptide T）是位于HIV包膜蛋白gp120V2區的一個8肽分子，可以減少角質形成細胞表達ICAM-1，抑制角質形成細胞增殖和刺激其分化，并可促進人Th2細胞系產生IL-10，從而減輕銀屑病的炎癥。

9 展望

銀屑病的治療很長時間以來都依賴于非特異性抗炎藥物及免疫抑制劑，而生物制劑是除輔料外不含傳統化學藥物的一類新型藥物，為銀屑病的治療提供了新的手段。近年來出現的小分子抑制藥治療銀屑病安全有效，且具有口服給藥、制備簡單和價格便宜等優勢。隨著對銀屑病發病機制的進一步深入研究，必將會出現選擇性更強、療效更佳、價格更低的生物制劑及小分子抑制藥，為銀屑病的治療帶來新的希望。

[1] Mitra A, Fallen RS, Lima HC. Cytokine-based therapy in psoriasis[J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2013, 44(2): 173-182.

[2] Sugiyama H, McCormick TS, Cooper KD, et al. Alefacept in the treatment of psoriasis[J]. Clin Dermatol, 2008, 26(4): 503-508.

[3] Dunn LK, Feldman SR. Alefacept treatment for chronic plaque psoriasis[J]. Skin Therapy Lett, 2010, 15(4): 1-3.

[4] Colsman A, Carrascosa JM, Ferrandiz C, et al. Successful treatment of recalcitrant palmoplantar psoriasis with efalizumab[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2008, 22(9): 1131-1134.

[5] Avramidis G, Krüger-Krasagakis S, Krasagakis K, et al. The role of endothelial cell apoptosis in the effect of etanercept in psoriasis[J]. Br J Dermatol, 2010, 163(5): 928-934.

[6] Tatlican S, Arikok A, Gulbahar O, et al. Etanercept does not have an apoptosis-inducing effect on psoriatic keratinocytes[J]. J Dermatolog Treat, 2010, 21(5): 306-310.

[7] Oppmann B, Lesley R, Blom B, et al. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12[J]. Immunity, 2000, 13(5): 715-725.

[8] Caproni M, Antiga E, Melani L, et al. Serum levels of IL-17 and IL-22 are reduced by etanercept, but not by acitretin, in patients with psoriasis: a randomized-controlled trial[J]. J Clin Immunol, 2009, 29(2): 210-214.

[9] Smolen JS, Emery P. Infliximab: 12 years of experiences[J]. Arthritis Res Ther, 2011, 13(Suppl 1): S2.

[10] Menter A, Tyring SK, Gordon K, et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: a randomized, controlled phaseⅢtrial[J]. J Am Acad Dermatol, 2008, 58(1): 106-115.

[11] Reich K, Burden AD, Eaton JN, et al. Efficacy of biologics in the treatment of moderate to severe psoriasis: a network metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Br J Dermatol, 2012, 166(1): 179-188.

[12] Kavanaugh A, van der Heijde D, McInnes IB, et al. Golimumab in psoriatic arthritis: one-year clinical efficacy, radiographic, and safety results from a phaseⅢ, randomized, placebo-controlled trial[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(8): 2504-2517.

[13] Reich K, Ortonne JP, Gottlieb AB, et al. Successful treatment of moderate to severe plaque psoriasis with the PEGylated Fab'certolizumabpegol: results of a phaseⅡrandomized, placebocontrolled trial with a re-treatment extension[J]. Br J Dermatol, 2012, 167(1): 180-190.

[14] Reddy M, Davis C, Wong J, et al. Modulation of CLA, IL-12R, CD40L, and IL-2Ralpha expression and inhibition of IL-12 and IL-23 induced cytokine secretion by CNTO 1275[J]. Cell Immunol, 2007, 247(1): 1-11.

[15] Ivanov II, Zhou L, Littman DR. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiations[J]. Semin Immunol, 2007, 19(6): 409-417.

[16] Di Meglio P, Nestle FO. The role of IL-23 in the immunopathogenesis of psoriasis[J]. F1000 Biol Rep, 2010, 2: 40.

[17] Gottlieb A, Menter A, Mendelsohn A, et al. Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial[J]. Lancet, 2009, 373(9664): 633-640.

[18] Griffiths CE, Strober BE, van de Kerkhof P, et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderateto-severe psoriasis[J]. N Engl J Med, 2010, 362(2): 118-128.

[19] Gordon KB, Papp KA, Langley RG, et al. Long-term safety experience of ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis (PartⅡof Ⅱ): results from analyses of infections and malignancy from pooled phaseⅡandⅢclinical trials[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 66(5): 742-751.

[20] Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, et al. Secukinumab in plaque psoriasis-results of two phase 3 trials[J]. N Engl J Med, 2014, 371(4): 326-338．

[21] Rich P, Sirgurgeirsson B, Thaci DP, et al. Secukinumab induction and maintenance therapy in moderate-to-severe plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phaseⅡregimenfinding study[J]. Br J Dermatol, 2013, 168(2): 402-411.

[22] Ren V, Dao H Jr. Potential role of ixekizumab in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis[J]. Clini Cosme Investig Dermatol, 2013, 6: 75-80.

[23] Papp K, Leonardi C, Menter A, et al. Safety and efficacy of brodalumab for psoriasis after 120 weeks of treatment[J]. J Am Acad Dermatol, 2014, 71(6): 1183-1190.

[24] Schett G, Wollenhaupt J, Papp K, et al. Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study[J]. Arthritis Rheum, 2012, 64(10): 3156-3167.

[25] Schett G, Sloan VS, Stevens RM, et al. Apremilast: a novel PDE4 inhibitor in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2010, 2(5): 271-278.

[26] Schafer PH, Parton A, Gandhi AK, et al. Apremilast, a cAMP phosphodiesterase-4 inhibiter, demonstrates anti-inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis[J]. Br J Pharmacol, 2010, 159(4): 842-855.

[27] Palfreeman AC, McNamee KE, McCann FE. New developments in the management of psoriasis and psoriatic arthritis: a focus on apremilast[J]. Drug Des Devel Ther, 2013, 7: 201-210.

[28] Ortiz-Ibá?ez K, Alsina MM, Mu?oz-Santos C. Tofacitinib and other kinase inhibitors in the treatment of psoriasis[J]. Actas Dermo-Sifiliograficas, 2013, 104(4): 304-310.

[29] Fridman JS, Scherle PA, Collins R, et al. Selective inhibition of JAK1 and JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050[J]. J Immunol, 2010, 184(9): 5298-5307.

[30] Gudjonsson JE, Johnston A, Ellis CN. Novel systemic drugs under investigation for the treatment of psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(1):139-147.

[31] Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, et al. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690, 550)[J]. J Immunol, 2011, 186(7): 4234-4243.

[32] Boy MG, Wang C, Wilkinson BE, et al. Double-blind, placebo controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacological effect of CP-690,550 in patients with psoriasis[J]. J Invest Dermatol, 2009, 129(9): 2299-2302.

[33] Quinta's-Cardama A, Vaddi K, Liu P, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms[J]. Blood, 2010, 115(15): 3109-3117.

[34] Punwani N, Scherle P, Flores R, et al. Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(4): 658-664.

[35] He X, Koenen HJ, Smeets RL, et al. Targeting PKC in human T cells using sotrastaurin (AEB071) preserves regulatory T cells and prevents IL-17 production[J]. J Invest Dermatol, 2014, 134(4): 975-983．

The research development of biological agents and small-molecule inhibitors in psoriasis

ZHANG Xin, ZHAO Zi-gang, LI Cheng-xin
(Department of Dermatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

With the deepening of the research on the pathogenesis of psoriasis, biological agents and small-molecule inhibitors are widely used in recent years because of its inhibition of the release of inflammatory factors, promoting the antiinflammatory cytokine, and then from immune link to inhibit the action of the psoriasis. This article from the perspective of biological agents and small-molecule inhibitors treatment, the clinical research progress of drugs was summarized in order to offer the guiding basis for its clinical applications.

Psoriasis; Biological agent; Small-molecule inhibitor; Adverse drug reaction

R97

A

1672 – 8157(2015)06 – 0329 – 05

2015-09-03

2015-10-16）

李承新，男，主任醫師、教授，博士研究生導師，教育部新世紀優秀人才、中國人民解放軍總后勤部科技新星。畢業于第四軍醫大學，現任解放軍總醫院皮膚科主任。主要研究方向為變態反應性皮膚病、皮膚腫瘤和銀屑病。已培養碩士研究生20名、博士研究生3名。先后承擔國家“863”計劃課題（3項）、國家自然科學基金課題（5項）等10余項科研課題，發表論文100余篇，其中SCI收錄20余篇。獲國家科技進步三等獎和陜西省科技進步一等獎各一項（均為第二作者）。擔任中國中西醫結合學會變態反應專業委員會候任主任委員、中華醫學會激光醫學分會副主任委員、中國整形美容協會激光美容分會副會長、全軍皮膚病專業委員會副主任委員等學術職務，擔任《中國美容醫學》雜志副主編、《臨床皮膚病學》、《實用皮膚病學雜志》等雜志編委。

國家自然科學基金項目（81572680）

李承新，男，主任醫師，教授，主要從事變態反應性疾病、皮膚美容及皮膚腫瘤的診治。E-mail：chengxinderm@163.com

張昕，女，副主任醫師，主要從事變態反應性疾病及白癜風等的診治。E-mail：zhangxin_301@163.com

專家介紹