1例非小細胞肺癌透析患者的抗腫瘤治療方案選擇

王偉蘭，伍建宇

（1.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫院腫瘤內二科，北京 100853）

·臨床藥師園地·

1例非小細胞肺癌透析患者的抗腫瘤治療方案選擇

王偉蘭1，伍建宇2

（1.解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853；2.解放軍總醫院腫瘤內二科，北京 100853）

1例52歲男性患者，因“右肺腺癌全身多發轉移，腎功能不全”入院，入院后給予透析治療，并擬接受抗腫瘤治療。通過查閱大量文獻，結合化療藥物在透析患者的藥代動力學特點，最終制定標準劑量多西他賽聯合順鉑（DP）的治療方案，化療結束后立即給予透析。治療后患者血液學毒性反應0級，胃腸道反應2級，血肌酐波動在167.3 ～ 298.7 μmol·L-1，治療過程中未出現嚴重不良反應。本病例提示給予非小細胞肺癌（NSCLC）透析患者標準劑量的多西他賽聯合順鉑方案是相對安全的，即使為腎功能不全透析患者，臨床上選擇合適的治療方案，患者也可以耐受化療。

非小細胞肺癌；透析；抗腫瘤治療；藥學監護

目前非小細胞肺癌（NSCLC）的內科治療進展很快，尤其是分子靶向治療的發展已給NSCLC特別是腺癌的治療上帶來了革命性的改變，但是化療仍是晚期非小細胞肺癌的基石[1]。抗腫瘤藥物治療作為一種全身治療方案，會不可避免地作用于除腫瘤組織外的機體正常組織，從而產生各種各樣的毒副反應。而對于腎功能不全的透析患者，如果治療方案選擇不慎，更易導致藥物的毒性增加，給患者帶來用藥風險。目前透析患者接受抗腫瘤藥物治療的文獻少見報道，本文即討論1例NSCLC透析患者擬接受抗腫瘤治療時，如何根據藥物的藥代動力學特點選擇安全有效的治療藥物，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，男性，52歲。2012年10月初無明顯誘因出現咳嗽癥狀，在當地醫院行胸部CT示：右肺下葉占位，考慮周圍型肺癌可能性大；兩肺多發轉移。腹部CT示：右側腎上腺轉移瘤可能；腹膜后多發淋巴結。骨ECT示：枕骨、腰5椎體右緣、右側肩胛骨放射性濃聚，不除外骨轉移性病變。2012年11月6日在我院行CT引導下穿刺，病理示：（右肺）腺癌。穿刺病理組織（蠟塊）行EGFR及ALK基因檢測結果顯示：EGFR未見突變，ALK基因重排陽性。2012年12月14日至2014年5月3日患者開始口服克唑替尼（250 mg，bid），期間療效評價均為PR。服藥期間肝損傷1級，無其他副反應。2014年6月11日復查肺CT提示肺部病灶較前相仿；腹部CT提示右腎上腺結節較前增大。考慮進展，給予入組色瑞替尼（750 mg，qd）臨床試驗，因心悸，3周后減量至450 mg，qd，之后規律復查，療效評價SD。服藥期間偶有輕度腹瀉，余未見明顯不適。2015年2月中旬，患者出現進食后嘔吐，嘔吐物為胃內容物。于2015年2月19日停用色瑞替尼。近一個月來，患者飲食差，體質量減輕近10 kg，大便未解10日余（未通氣），小便未見明顯異常。為求進一步檢查及治療于2015年3月18日入院。

入院查體：T 36.2 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 110/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高：170 cm，體質量：60 kg，體表面積：1.65 m2，KPS評分：70分。腎功能：肌酐248.3 μmol·L-1，尿素12.57 mmol·L-1，血清尿酸579.9 μmol·L-1。肝功能及血常規未見明顯異常。

入院診斷：右下肺高分化腺癌（Ⅳ期）雙肺轉移，右下肺淋巴管轉移，縱隔及腹膜后淋巴結轉移，右腎上腺轉移，多發骨轉移，腸梗阻，腎功能不全。

2 主要治療經過

患者入院后給予靜脈營養、利尿、保腎、胃腸減壓等對癥治療，3 d后復查腎功能：血肌酐404.9 μmol·L-1、尿素23.54 mmol·L-1、血清尿酸552.9 μmol·L-1。復查肺部CT提示肺部病灶穩定；腹部CT檢查提示：右腎改變，考慮轉移瘤伴周圍及腹膜后淋巴結轉移；右側腎上腺轉移瘤；肝內多發小密度減低影，考慮轉移瘤可能性大。血管超聲檢查提示：右側腎動脈血流阻力指數增高。結合檢查及臨床表現，考慮患者腫瘤進展壓迫十二指腸及右腎動脈，導致腸梗阻及腎功能異常。多學科會診后建議行每周3次透析治療，暫不考慮局部治療。患者透析后血肌酐維持在188.5 ～ 286.8 μmol·L-1，患者及家屬治療愿望迫切，經反復評估，擬定治療方案為多西他賽+順鉑。2014年4月7日行第1周期的化療，具體用藥：多西他賽（100 mg，ivgtt， d1），順鉑（100 mg，ivgtt， d1），輸注化療后1 h給予透析，此后每隔2 ～ 3日給予透析。治療后患者血液學毒性反應0級，胃腸道反應2級，血肌酐波動在167.3 ～ 298.7 μmol·L-1。患者自覺癥狀改善不明顯，要求出院，故未觀察到患者的療效。

3 討論

3.1 ALK陽性肺腺癌患者治療方案的選擇

近幾年針對ALK通路的藥物在肺腺癌的治療中取得了較好的效果，FDA已批準克唑替尼、色瑞替尼用于治療ALK陽性的轉移性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者[2-3]。培美曲塞作為新型多靶點抗葉酸的化療藥物，主要是通過對細胞復制過程中葉酸代謝途徑的干擾而發揮其抗癌作用，該藥獲批用于非鱗癌NSCLC的治療[4]。但是標準化療在ALK陽性NSCLC患者中的療效是否存在差異尚未確立。

PROFILE 1007Ⅲ期臨床研究亞組分析顯示[5]，在ALK陽性晚期NSCLC患者中，培美曲塞治療的中位PFS期優于多西他賽（4.2個月vs 2.6個月）；一項回顧性研究[6]顯示，ALK陽性患者接受含培美曲塞方案治療，反應率更高，PFS更長。因此，有學者建議ALK陽性肺腺癌患者在ALK抑制劑無效后或不能使用ALK抑制劑時可以優先選擇含培美曲塞的化療方案。

3.2 腎功能不全肺腺癌患者治療方案的選擇

肺腺癌的主要治療藥物如吉西他濱、培美曲塞、順鉑/卡鉑等均經腎臟代謝，隨著腎功能降低，藥物排泄減少，血藥濃度增加，半衰期延長，其不良反應亦會明顯增加。例如培美曲塞肌酐清除率為45 mL·min-1時，全身總暴露量（AUC）較100 mL·min-1的肌酐清除率增加65%。臨床研究中，曾有一例嚴重腎功能不全（肌酐清除率19 mL·min-1）的患者，未接受葉酸和維生素B12補充治療，接受培美曲塞單藥治療后，死于藥物相關毒性。而多西他賽主要經肝臟代謝，糞便排泄，且多西他賽單藥致腎功能異常報道罕見。因此，對于腎功能不全NSCLC患者，選擇腎毒性較小，且不經腎臟排泄的多西他賽是相對安全的。

3.3 肺腺癌透析患者治療方案的選擇

腫瘤壓迫腎臟可導致腎損傷，合并有高血壓、糖尿病等其他能影響腎功能的疾病以及某些化療藥物或分子靶向藥物都可能導致腎功能不全或腎功能衰竭，從而不得不進行透析。本例患者腎功能不全主要與腫瘤壓迫腎臟導致的急性腎損傷有關，此外，患者長期服用ALK抑制劑對腎功能亦有一定影響[7]。腫瘤引起的腎功能不全透析患者，化療后腫瘤如果得到有效控制，患者的腎功能也可逐漸改善甚至恢復。而其他并發癥所致的腎功能不全透析患者，如果選擇合適的藥物和適當的治療方法，進行化療是安全的[8]。因此，臨床藥師根據臨床要求，查閱了肺腺癌常用化療藥物在透析患者中使用的相關文獻，以期選擇安全有效的化療藥物，降低患者用藥風險。

Mencoboni等[9]報道了1例前列腺癌透析并使用多西他賽單藥化療的72歲老年患者。多西他賽的使用劑量為35 mg·m-2，第1、8、15天，化療結束后30 min透析或透析后30 min化療。結果發現透析前后多西他賽的AUC沒有明顯差別，提示多西他賽不能被透析所清除，患者也沒有出現明顯的不良反應。

培美曲塞說明書提到通過透析清除藥物的作用尚未確定。Brandes等[10]發現培美曲塞不能通過透析所清除，而培美曲塞主要通過腎臟代謝，因此作者建議對于腎功能不全透析患者應謹慎使用培美曲塞。

Masumori等[11]報道了2例晚期尿路上皮癌并給予吉西他濱化療的患者，化療中使用吉西他濱的劑量為1 mg·m-2，輸注吉西他濱結束后24 h給予透析。結果發現透析患者中吉西他濱的藥代動力學參數（t1/2，AUC和Cmax）與腎功能正常者相似。提示透析患者使用吉西他濱時，其劑量不用調整。

以鉑類為基礎的雙藥聯合方案是NSCLC的標準治療方案。由于順鉑的半衰期約為100 h，因此對于腎功能不全的患者應用順鉑容易發生蓄積。但對于透析患者，有多篇文獻報道應用順鉑治療，患者的耐受性良好。Murakami等[12]報道了1例54歲食管小細胞癌的透析患者接受順鉑標準劑量80 mg·m-2，第1天，依托泊苷100 mg·m-2，第1、3、5天，化療結束后立即給予透析，此后每周3次透析。沒有觀察到嚴重的不良反應，在4周期化療后，患者取得PR的療效。通過藥代動力學研究，作者發現透析患者的藥代動力學與正常腎功能患者相似，這可能與游離的順鉑很容易通過透析被清除，使得結合型順鉑不斷地從血漿蛋白部位游離出來，并通過透析被清除有關。Tomita[13]和Watanabe[14]等研究者獲得了類似的研究結果。

4 小結

綜上所述，我們通過查閱大量文獻，結合化療藥物在透析患者的藥代動力學特點，認為GP和DP在透析患者中是相對安全的治療方案，兩方案的有效率也相似。因此，盡管該患者為ALK陽性，培美曲塞治療可能存在一定優勢，但考慮到培美曲塞可能無法通過透析清除，應用該藥存在一定的用藥風險，我們最終選擇了不經腎臟排泄，且不會被透析清除的多西他賽以及經腎臟排泄，但可以通過透析清除的順鉑作為該患者的治療方案。并基于藥代動力學研究結果，兩藥均給予了標準劑量進行治療。盡管未觀察到藥物的療效，但治療方案的不良反應可控。

總之，透析患者應用化療藥物是臨床需要面對的問題，只有了解掌握藥物的藥代動力學特點，選擇合適的治療方案，才能保證患者的治療順利進行，部分患者仍可以從化療中獲益。但目前我們對治療方案的選擇也僅基于有限的文獻研究結果，因此如有條件可開展透析患者應用化療藥物的藥代動力學研究，真正實現個體化治療，為臨床提供精準藥學服務。

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Choice of anti-tumor treatment for a hemodialysis patient with NSCLC

WANG Wei-lan1, WU Jian-yu2
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Medical Oncology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 52-year-old male patient was hospitalized for right lung adenocarcinoma with multiple metastases and renal insufficiency. Hemodialysis was administered routinely and anti-tumor therapy was considered to this patient after admission. By reviewing the extensive literature and combining with chemotherapy drug pharmacokinetics in hemodialysis patients, docetaxel and cisplatin (DP) treatment regimen was administered and hemodialysis was given immediately after completion of chemotherapy. Chemotherapy-associated toxicities were grade 0 hematologic toxicities and grade 2 gastrointestinal reactions. The levels of serum creatinine were within 167.3 – 298.7 μmol·L-1. No serious adverse reaction was observed during the treatment. The case suggested that standard dose DP regimen for the hemodialysis patients with NSCLC was feasible, and the hemodialysis patients with renal insufficiency can tolerate chemotherapy when proper preventive measures were taken.

Non-small cell lung cancer (NSCLC); Dialysis; Anti-tumor treatment; Pharmaceutical care

R979.1

A

1672 – 8157(2015)06 – 0351 – 03

2015-07-01

2015-09-02）

解放軍總醫院臨床扶持基金（2015FC-TSYS-1039）

伍建宇，女，副主任醫師，研究方向：腫瘤內科學。E-mail：jianyuwu@hotmail.com

王偉蘭，女，副主任藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：wangweilan50@sohu.com