1例卡培他濱致嚴重不良反應患者的治療藥物監測

李 然，焦園園，劉 穎，馬 旭，張艷華

（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）

1例卡培他濱致嚴重不良反應患者的治療藥物監測

李 然，焦園園，劉 穎，馬 旭，張艷華

（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142）

1例患者在應用卡培他濱化療后出現了嚴重黏膜毒性，誘發多器官功能損傷的嚴重不良反應。臨床藥師結合臨床診治，對該患者進行了治療藥物監測（TDM），經檢測患者血漿氟尿嘧啶濃度為181 ng·mL-1，考慮可能存在代謝障礙，建議患者進行血液濾過治療，臨床醫生予以采納，經對癥治療患者癥狀好轉后轉院。

卡培他濱；血藥濃度；治療藥物監測；藥品不良反應

卡培他濱為氟尿嘧啶氨基甲酸酯，是一種口服的氟尿嘧啶類藥物，是氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）的前藥。卡培他濱定時口服與5-FU持續靜脈輸注作用相似，從藥物經濟學角度，卡培他濱在結直腸癌的治療中優于5-FU[1]。且該藥使用方便，臨床應用日益廣泛。臨床應用中其總體不良反應程度較輕，嚴重不良反應少見。由于5-FU存在患者個體代謝機制差別可引起顯著系統代謝差異，導致了其在患者體內存在藥動及藥效學上的巨大差異。作為藥學監護服務手段，治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）已越來越多地被應用于臨床，特別是對于治療窗窄、藥物濃度個體間差異大、易發生藥物相互作用的藥物TDM可發揮積極的作用。筆者對1例應用單藥卡培他濱化療后出現嚴重不良反應的危重患者提供TDM，為其不良反應的處理提供參考。

1 病例概況

患者，男性，70歲，身高168 cm，體質量62 kg，體表面積1.7 m2，漢族。因直腸癌術后5個月，腹瀉10 d入院。患者2011年11月無明顯誘因出現便血，行腸鏡診斷為直腸癌。2012年1月全麻下行直腸癌根治術，術后病理為直腸潰瘍型中分化腺癌，大小5.2 cm×5 cm，腫瘤浸潤腸壁全層達周圍脂肪組織，未見脈管癌栓，淋巴結轉移6/16。分期pT4aN1bM0 ⅢB期。術后因傷口愈合差，且既往有高血壓3級、2型糖尿病、冠心病、脈管炎等基礎疾病，考慮無法耐受聯合化療，行單藥卡培他濱輔助治療。2012年3月5日查血常規、肝腎功能正常。2012年3月8日開始口服卡培他濱4周期，具體用藥為卡培他濱片（希羅達）1.5 g，bid，d1-14，q 21 d。第4周期結束時間為2012年5月22日。前3周期不良反應為手足綜合癥（HFS）Ⅱ度，骨髓抑制Ⅰ度。2012年5月21日出現腹瀉便秘交替，后腹瀉加重，伴發熱，體溫最高達39 ℃，尿量減少，血肌酐升高，血鈉、鉀、氯降低，腹平片提示小腸、結腸脹氣，后出現陣發性房顫。急診入院。

2 主要治療經過及臨床藥學監護

患者入院后完善相關檢查，KPS 40分，急性病容，被動體位，體溫升高，皮膚干燥，彈性減退，心律不齊，HR 150次·min-1，腹部膨隆，叩診鼓音，腸鳴音弱3次·min-1，雙手浮腫。HFS Ⅲ度，口腔黏膜、唇破潰。2012年6月1日血常規WBC 7.42×109·L-1，NEUT 5.76×109·L-1，RBC 3.13×1012·L-1，HGB 105 g·L-1，PLT 99×109·L-1。入院第2天凌晨出現呼吸衰竭，意識障礙，緊急氣管插管入ICU，呼吸機輔助呼吸。考慮患者存在嚴重腹瀉、水電解質紊亂，進而引起腎前性腎功能不全、腸道感染、腸麻痹、房顫、呼吸衰竭。針對腸源性感染給予亞胺培南西司他丁聯合替考拉寧抗感染治療，同時補充益生菌，胃腸減壓，靜脈營養，多種途徑對癥治療；對于腎前性腎功能不全給予積極擴容、補充水電解質，利尿治療；對于心血管系統癥狀給予胺碘酮、地爾硫卓、普羅帕酮、去乙酰毛花苷控制心律，同時強心利尿治療；對于呼吸系統癥狀給予呼吸機輔助呼吸，化痰、平喘，抗感染、抗真菌治療；同時予丙種球蛋白增強免疫，輸注血漿改善凝血功能等治療。

考慮患者臨床癥狀不除外與應用卡培他濱化療相關，2012年6月12日臨床藥師使用My5-FUTM試劑盒為患者進行TDM，測定5-FU血藥濃度。經檢測，患者血漿5-FU濃度為181 ng·mL-1。患者已停用卡培他濱3周，根據其藥代動力學特點，血漿中應無法檢測到5-FU濃度，考慮患者可能存在5-FU代謝障礙，使體內5-FU持續處于高水平，從而導致了一系列不良反應。為促進5-FU排出，給予患者血液濾過治療。2012年6月13日復測5-FU濃度為101 ng·mL-1，繼續行血液濾過。2012年6月14日5-FU濃度已低于檢測試劑范圍，停止血液濾過。

后患者皮膚及黏膜潰爛好轉，感染基本控制，但由于存在肺部感染等多種并發癥及基礎疾病轉入綜合醫院繼續治療。

3 討論

3.1 卡培他濱的不良反應

文獻報道卡培他濱的不良反應程度總體較輕，說明書提示該藥常見的不良反應包括厭食、腹瀉、惡心嘔吐、口腔炎、腹痛、HFS、皮炎、疲勞及昏睡，其中Ⅲ/Ⅳ度不良反應的發生率為HFS 17%、腹瀉13%、口腔炎（包括口腔炎、黏膜炎、黏膜潰瘍、口腔潰瘍）4%。而本例患者應用單藥卡培他濱出現嚴重的不良反應，考慮患者腸道黏膜嚴重損傷，黏膜屏障受損，導致腸源性感染；嚴重腹瀉至體液電解質等丟失，出現水電解質紊亂，進而導致了心功能、腎功能損害；腹脹使膈肌上抬，肺容積減小，加重了呼吸衰竭；而感染導致的菌群紊亂、毒素入血，又加重了多器官功能的損害；同時患者還存在HFS及其他黏膜損害，表現為雙手指、足趾干燥、破潰，口唇大皰等。綜合所有臨床表現，本患者在單藥卡培他濱治療中出現了嚴重黏膜毒性，并誘發了多器官功能損傷，值得在臨床用藥中引起注意。

3.2 卡培他濱的藥代動力學及TDM

卡培他濱是5-FU的前體藥物，原藥在胃腸道快速吸收，之后通過3步酶催化作用代謝成5-FU發揮抗腫瘤作用。第1步為卡培他濱在肝臟中通過羧酸酯酶轉化成5'-脫氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR）；第2步在肝臟和腫瘤組織中的胞苷脫氨酶作用下轉化成5'-脫氧-5-氟尿嘧啶（5'-DFUR）；第3步在胸苷磷酸化酶（TP）的作用下轉化成5-FU。卡培他濱口服后約1 ～2 h達峰濃度，其原藥及代謝產物的半衰期約為0.3 ～1.5 h[2]。重復口服卡培他濱后，卡培他濱及其氟尿嘧啶代謝產物在血液中的累積并不嚴重[3]。因此，一般情況下，口服卡培他濱后血中5-FU應始終維持在較低的水平，而停藥后應很快消失。然而，卡培他濱及其代謝物存在較大的個體間藥代動力學差異，其暴露量受年齡、性別、體重、肝腎功能、藥物相互作用、代謝酶等多種因素影響。按體表面積給藥后，不同患者的藥物濃度存在差異。因此，在某些情況下，應考慮對卡培他濱的活性代謝物5-FU進行血藥濃度監測，如患者存在吸收的障礙、治療中出現嚴重的不良反應或治療效果不佳等[4]。本例患者在停用卡培他濱3周后血漿5-FU濃度為181 ng·mL-1，考慮可能存在代謝障礙。文獻[5]報道分子質量小于0.5 ku的藥物很容易被血液濾過清除，5-FU分子質量為0.13 ku，考慮可通過血液濾過清除。因此患者在TDM的指導下進行了血液濾過治療，血漿5-FU濃度明顯下降，患者毒性癥狀好轉。

目前已有多項臨床研究表明，5-FU穩態血藥濃度與療效和不良反應有關[6]，通過基于藥代動力學的劑量調整將血藥濃度控制在合適的范圍內能顯著提高療效，減少不良反應[7]，推薦對5-FU進行TDM。5-FU靜脈給藥時，腫瘤組織、正常組織和血中濃度基本一致，而口服卡培他濱時由于胸苷磷酸化酶在腫瘤組織內較正常組織中具有更高的活性，使腫瘤組織中的5-氟尿嘧啶濃度高于正常組織[8]。因此，以結直腸癌肝轉移為例，腫瘤組織內的平均5-FU濃度是周圍正常組織的3.2倍；肝臟轉移灶與正常肝臟組織中的5-FU濃度無明顯差異；正常組織與腫瘤組織中的5-FU濃度高于血中濃度，結直腸癌原發灶中的5-FU濃度大約是血中的20倍，正常結直腸組織、肝轉移灶和正常肝組織中的5-FU濃度較血中高8 ～ 10倍[9]。因此，目前對于卡培他濱TDM的意義及方法還存在較多疑問，今后有必要探討口服卡培他濱后腫瘤組織和正常組織中的酶活性與5-FU血藥濃度、療效和不良反應之間的復雜關系，為TDM提供依據。

3.3 二氫嘧啶脫氫酶及相關基因檢測

5-FU約80%在肝臟中經過二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝為無活性產物，其毒性反應與DPD活性有關。DPD活性降低者，5-FU清除緩慢，毒性反應增加，且酶活性越低，毒性反應越嚴重，以骨髓抑制和胃腸道反應為主。DPD活性取決于二氫嘧啶脫氫酶基因（DPYD）的遺傳多態性，可導致DPD酶個體間活性差異相差20倍，使氟尿嘧啶化療敏感性降低，毒性反應增加，主要表現為DPYD*2A和DPYD*13等基因突變，占突變總發生率的50%，攜帶此突變基因者約占5-FU嚴重不良反應發生患者的24%[10]。腫瘤患者DPYD部分缺失和完全缺失的比例分別為3%和0.01%[11]。本例患者出院后于外院測定DPYD*2A（G ＞A）為GG野生純合型，但未檢測DPYD*13及DPYD（2846），因此無法對DPD活性作出綜合判斷。

綜上，卡培他濱單藥治療多數患者可耐受，但對于個別患者可能出現威脅生命的嚴重不良反應。因此，如何識別高危患者是預防的重點。對于高齡、基礎疾病較多、一般狀況差的患者，建議化療前進行化療藥物相關基因型檢測，以識別DPD不足或缺乏等情況，減少初始給藥劑量或更換藥物，并結合TDM結果調整劑量，提供個體化藥學服務。對于出現嚴重不良反應患者，在積極對癥處理的同時，可進行TDM，為后續針對性的治療提供依據。

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Therapeutic drug monitoring in a patient with severe adverse reactions induced by capecitabine

LI Ran, JIAO Yuan-yuan, LIU Ying, MA Xu, ZHANG Yan-hua
(Department of Pharmacy, Peking University Cancer Hospital & Institute, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Beijing 100142, China)

We reported a case of severe adverse effect after capecitabine administration. This patient experienced severe mucous toxicity and multiple organ dysfunctions. In order to figure out the causes of this severe toxicity, therapeutic drug monitoring (TDM) analysis of serum 5-FU was conducted to determine capecitabine exposure by clinical pharmacists. The serum 5-FU level was 181 ng·mL-13 weeks after capecitabine discontinuation, which implied the existence of metabolic dysfunction of capecitabine in this case. Thus, clinical pharmacists suggested using of hemofiltration for eliminating the excess of 5-FU. The toxic symptoms gradually improved after hemofiltration. In this case, clinical pharmacists provided pharmaceutical care on TDM analysis, critical information in determining the causation between drug exposure and toxicity as well as specific treatment regimen. After the symptomatic treatment, the patient was discharged with the improved condition.

Capecitabine; Blood drug concentration; Therapeutic drug monitoring; Adverse drug reaction

R979.1

A

1672 – 8157(2015)06 – 0354 – 03

2015-06-18

2015-09-18）

北京藥學會2014年臨床藥學研究項目：腫瘤患者紫杉醇三周方案給藥后關鍵藥代動力學參數Tc ＞ 0.05與臨床毒性相關性研究

張艷華，女，主任藥師，主要從事醫院藥學工作。E-mail：zyh8812@163.com

李然，女，主管藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：ranranx@sina.com