高血壓性腎損害尿蛋白中醫藥治療機制研究進展

戰淑娜郭兆安

1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東濟南 250011；2.山東中醫藥大學附屬醫院 山東省中醫院，山東濟南 250011

高血壓性腎損害尿蛋白中醫藥治療機制研究進展

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1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東濟南 250011；2.山東中醫藥大學附屬醫院 山東省中醫院，山東濟南 250011

高血壓導致的慢性腎臟病以成為引起終末期腎臟病重要原因之一。高血壓性腎損害臨床過程冗長，早期以夜尿增多等腎小管功能障礙表現為主，繼之出現蛋白尿等腎小球損害表現。因此臨床尿蛋白既可作為高血壓性腎損害的標志物，又可作為治療的靶目標，尿蛋白的產生與腎小球濾過屏障破壞、系膜損傷和腎小管損傷均密切相關。現將近年來高血壓性腎損害尿蛋白中醫藥治療機制研究進展進行綜述。

高血壓性腎損害；尿蛋白；綜述

腎臟既是血壓調節的重要器官，也是高血壓性損害的主要靶器官之一，無論原發性或繼發性高血壓，都可以造成腎臟損害。國外資料顯示，高血壓導致的慢性腎臟病（CKD）已成為發達國家引起終末期腎臟病（ESRD）第二位或第三位的原因[1]。國內資料顯示，2007年1月～2012年12月北京市維持性血液透析的14 945例患者中，高血壓引起的共1916例，占12.82%，成為繼糖尿病和慢性腎小球腎炎之后引起ESRD的第三位原因[2]。高血壓性腎損害的臨床主要表現為蛋白尿和腎功能受損，早期高血壓性腎損害的蛋白尿不易發現，因此尿蛋白既可作為高血壓性腎損害的標志物，又可作為治療的靶目標。尿蛋白的產生與腎小球濾過屏障破壞、系膜損傷和腎小管損傷均密切相關。本文就中醫藥通過保護腎小球濾過膜、系膜細胞和腎小管機制來降低原發性高血壓引起的尿蛋白研究近況綜述如下。

1 保護腎小球濾過屏障

系統血壓升高引起腎小球高灌注、高濾過、高跨膜壓，使腎小球濾過屏障遭到破壞，濾過膜通透性增加引起蛋白尿。腎小球濾過屏障包括內皮細胞、基底膜、足細胞，任何一個部位損傷都可能引起蛋白尿。目前通過保護足細胞減少原發性高血壓引起的蛋白尿的相關研究很少，這也為我們以后的研究提供了一個選擇的方向。

1.1 防治內皮細胞損傷

高血壓負荷壓力作用下，血管內皮細胞最先受到影響，引起血管反應性異常、血管舒縮功能失衡等一系列病理生理改變，進而導致腎損害[3]。血管內皮損傷是高血壓性腎損害進展為終末期腎臟病的病變過程。尿蛋白產生過程中，一氧化氮（NO）、內皮素（ET）和轉化生長因子β（TGF-β）的產生十分重要。ET主要由血管內皮產生，李偉等[4]通過觀察自發性高血壓大鼠（SHR）早期腎損害與血管內皮功能標志物的相關性發現，模型組SHR與正常對照組相比，血清NO顯著降低，血漿ET-1水平明顯上升，還發現SHR的24h尿蛋白排泄量隨血清NO濃度升高而降低，推測高血壓早期腎損害與血管內皮功能障礙具有一定的相關性。趙衛[5]臨床觀察益腎活血顆粒（熟地黃、山藥等）對老年高血壓腎功能及ET、NO水平的影響發現，治療組在降低mAlb（尿微量白蛋白）、ET水平和升高NO水平明顯優于對照組，提示益腎活血顆粒通過降低mAlb達到保護內皮細胞的作用。郭兆安等[6]發現連黃降濁顆粒（川黃連、大黃等）能夠抑制SHR腎臟的ET合成和TGF-β表達，從而減輕腎小球硬化及腎間質纖維化程度，減少尿蛋白。有研究表明水蛭素和蚓激酶具有保護內皮細胞功能，可抑制ET分泌，促進NO的合成和釋放[7]，保護腎小球濾過膜降低尿蛋白。疏血通注射液的有效成分是地龍和水蛭，付永勇等[8]觀察疏血通注射液影響高血壓腎損害血液流變發現患者的尿蛋白及腎功能較單純降壓組有明顯優勢。朱萱萱等[9]通過實驗證明降壓益腎顆粒（何首烏、玄參等）可通過降低ET-1含量防治內皮細胞損傷，起到降壓和減少尿蛋白的作用。徐貴華等[10]在黃芪注射液治療高血壓性腎損害療效觀察中發現黃芪注射液有減少內皮素分泌，恢復內皮細胞受損功能，降低24h尿蛋白定量，從而減輕或延緩高血壓性腎損害的進展。

1.2 保護腎小球基底膜

保護腎小球基底膜（GBM）的主要功能是保障腎小球濾過膜一定的通透性和毛細血管壁的完整性。徐向東等[11]通過觀察益腎方（淫羊藿、杜仲等）對SHR腎組織病理形態的影響發現，模型組SHR的毛細血管基底膜增厚，而益腎方組SHR的毛細血管基底膜無明顯增厚，對比提示益腎方對GBM具有保護作用。徐宏等[12]通過觀察益氣生新飲（生地黃、淮山藥等）對SHR腎臟病理組織形態學的影響發現，高劑量組GBM未見明顯增厚，較多恢復細線狀，病理形態學改變明顯輕于模型組，mAlb明顯降低，結果提示益氣通絡飲可能通過保護GBM來減少尿蛋白。何端滿[13]等臨床觀察杏丁注射液（銀杏葉提取物與雙嘧達莫的復方制劑）對高血壓性腎損害輕中度蛋白尿患者的影響發現，杏丁注射液可增強洛丁新降蛋白尿作用，改善GBM通透性，降低尿蛋白和保護腎功能。

2 防治系膜損傷

系膜細胞（MC）可調節腎小球微循環及濾過率，其類似平滑肌的收縮和舒張功能，可改變腎小球毛細血管的濾過面積和壓力通透性。系膜增生和硬化是最常見的對各種腎小球損傷的反應。徐向東等[11]發現益腎方組的系膜細胞增多程度較模型組明顯減輕，提示益腎方對SHR的MC具有保護作用，從而減輕高血壓對腎臟的損害。徐宏等[12]也發現益氣生新飲高劑量組SHR腎小球系膜區系膜基質局灶稍增生，MC未見增生，其系膜損傷明顯輕于模型組，而且該組SHR的mAlb明顯降低，提示益氣通絡飲可能通過保護腎小球系膜來減少尿蛋白，保護腎功能。李玲[14]實驗研究發現，杜仲木脂素可抑制腎臟中醛糖還原酶的表達，抑制MC增殖，防治高血壓性腎損害。王鋼等[15]通過實驗研究發現保腎片（何首烏、菟絲子等）能夠減輕LOX-1（氧化低密度脂蛋白受體-1）與TGF的相互作用，起到保護MC和降低尿蛋白的作用。

3 保護腎小管

腎小管上皮細胞損傷后，重吸收功能發生障礙，腎小球濾過的小分子量蛋白進入尿液形成蛋白尿。尿中N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）是反應腎小管損害的敏感指標。郭兆安[16]通過臨床觀察連黃降濁顆粒治療高血壓性腎損害，研究結果顯示，經連黃降濁顆粒治療后，治療組高血壓性腎損害腎功能衰竭期患者NAG和蛋白尿量均降低，表明連黃降濁顆粒具有改善腎小管間質病變，減少蛋白尿和保護腎臟的作用。段光堂等[17]通過實驗研究補腎化瘀瀉濁方（黃芪、菟絲子等）對高血壓性腎損害腎小管功能的影響發現，治療組對夜尿次數、尿滲透壓、β2-微球蛋白(β2-MG）、α1-微球蛋白(α1-MG)的改善明顯優于對照組，得出結論：補腎化瘀瀉濁方對高血壓性腎損害腎小管功能具有良好的保護作用。唐榮[18]研究表明冬蟲夏草可能部分抑制腎小管上皮細胞凋亡，從而減輕SHR的高血壓性腎損害，減少其蛋白尿排泄量，降低NAG，并使腎小管間質損傷指數降低。張海春[19]通過實驗研究發現降壓藥配合補腎健脾益氣活血的基礎方（黃芪、山萸肉、三七等）能夠明顯降低對照組高血壓性腎損害患者的β2-MG量，提示益腎健脾益氣活血法對腎小管具有保護作用。丁碧云等[20]應用養肝益水顆粒治療高血壓病早期腎損害患者，觀察α1-MG、β2-MG、mAlb 的變化，實驗結果顯示α1-MG、 β2-MG、mAlb較治療前均下降（P＜0.05），且治療組明顯優于對照組（P＜0.05或P＜0.01），說明養肝益水顆粒能保護腎小管功能有效改善原發性高血壓早期腎損害。詹銀珠等[21]在枸杞多糖對腎血管性高血壓大鼠腎功能不全的作用的實驗中發現，枸杞多糖組大鼠雙側腎臟病理學改變與高血壓組相似，但腎小管上皮細胞無明顯腫脹，提示枸杞多糖還能夠修復腫脹變性的腎小管上皮細胞。

綜上所述，中醫藥在治療原發性高血壓引起的腎小球基底膜、系膜細胞、腎小管病理改變所產生的蛋白尿取得了許多新進展，同時也為臨床預防高血壓性腎損害和延緩其進展提供了許多的實驗證據，但高血壓性腎損害與其他腎臟病引起的蛋白尿仍然存在不同的機制和防治方法，不可一概而論。同時，在保護足細胞降低蛋白尿方面的研究甚少，相對比較欠缺。這更需要我們進行相關研究，從而更好的指導臨床應用，更好的發揮祖國醫學的優勢。

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Study on the mechanism of urine protein of traditional Chinese medicine in the treatment of hypertensive renal damage progression

ZHAN Shuna1GUO Zhaoan2
1.The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Ji'nan 250011,China; 2.The Affilated Hospitai of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Ji'nan 250011,China

Hypertension induced chronic kidney disease have become one of the important reasons causing endstage renal disease.Hypertensive renal damage have a long clinical process,at the early stage,the main manifestations are nocturia and other kidney tubules dysfunction,afterwards appeared protein in the urine of glomerular damage performance.Therefore,clinical urine protein can be used as markers of hypertensive renal damage,and can be used as a treatment taret.The emergence of urine protein is closely related with glomerular filtration barrier damage,mesangial injury and renal tubular injury.Now in the treatment mechanism of Chinese medicine development of urine protein in renal damage in patients with essential hypertension were reviewed.

Renal damage in patients with essential hypertension;Urine protein;Overview

R285

A

2095-0616（2015）07-35-03

2015-01-15）

山東省自然科學基金聯合專項（ZR2013HL052）。▲